胃腸間質(zhì)瘤個體化治療策略的探討

王健 沈朝勇 張波

胃腸間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是最常見的間葉源性腫瘤，占消化道腫瘤的1%～3%，其主要發(fā)生于胃腸道，也可發(fā)生于胃腸道外，網(wǎng)膜及腸系膜等處。近年來，自靶向藥物伊馬替尼（imatinib mesylate，IM）治療GIST取得了矚目的療效以來，GIST的治療模式也發(fā)生了諸多的變化。前期研究不僅揭示了GIST的發(fā)病機(jī)制，即KIT或PDGFRa基因的活化突變，也闡明了GIST惡性度相關(guān)的諸多因素。正是由于GIST核分裂數(shù)、生長部位、腫瘤大小、基因突變類型等方面存在差異，真實(shí)世界中存在不同的危險度分級標(biāo)準(zhǔn)，使得我們在規(guī)范化治療GIST時，也應(yīng)該考慮其個體化治療策略。

一、現(xiàn)有危險度分級標(biāo)準(zhǔn)與治療理念的差異

手術(shù)治療固然是可切除腫瘤的首選方案，然而對于GIST術(shù)后的輔助治療而言，則需綜合評估其危險度分級及復(fù)發(fā)幾率，制定相應(yīng)的策略，對GIST惡性度差異的認(rèn)識也隨著研究的深入而不斷更新。

目前臨床對于原發(fā)GIST危險度分級標(biāo)準(zhǔn)的評估諸多，例如2006 AFIP標(biāo)準(zhǔn)、改良NIH分級標(biāo)準(zhǔn)以及AJCC提出的TNM分期等［1-3］。然而，學(xué)者們認(rèn)識到這些危險度分級標(biāo)準(zhǔn)均存在一定的缺陷，尚不能達(dá)到精確指導(dǎo)臨床個體化治療的目的。例如改良NIH分級標(biāo)準(zhǔn)雖然可將GIST患者按危險度分層，進(jìn)而指導(dǎo)輔助治療時間，但是與AFIP標(biāo)準(zhǔn)相比，其10年RFS均為36.2%，并不能很好地體現(xiàn)出高危亞組患者預(yù)后的差異［4］。這與我們臨床觀察到的實(shí)際現(xiàn)象也不相符，這在某種程度上則可能導(dǎo)致治療不足或過度治療。2012年，Joensuu等［5］開發(fā)出一種新型預(yù)測GIST患者預(yù)后的高熱線圖，該模型按GIST的核分裂數(shù)、腫瘤大小、腫瘤部位和破裂與否，對患者復(fù)發(fā)率進(jìn)行了個體化評判，與以前的危險度分級相比，可提供更為精確的預(yù)后。

相關(guān)臨床試驗(yàn)（Z9001，EORTC62024，SSG XVIII／AIO，PERSIST-5）納入具有一定復(fù)發(fā)危險的GIST患者，經(jīng)過不同時間的輔助治療并觀察其預(yù)后，結(jié)果提示輔助治療均可一定程度改善患者預(yù)后，但這些研究患者的納入標(biāo)準(zhǔn)不完全相同，導(dǎo)致了接受治療的患者差異較大。目前，國內(nèi)應(yīng)用較多的仍然是改良NIH分級標(biāo)準(zhǔn)，對于中高危GIST而言，我國專家共識推薦應(yīng)用IM輔助治療時間至少為1或3年。近年來，部分研究顯示：復(fù)發(fā)率較高的患者輔助治療3年后停藥，仍有較多患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，這提示對于這類患者3年可能仍然不夠，因此輔助治療療程一直是研究的重點(diǎn)。最新的PERSIST-5研究結(jié)果顯示［6］，對于原發(fā)性腫瘤≥2 cm且核分裂數(shù)≥5/50 HPF或非胃核分裂≥5/50 HPF的GIST，5年輔助治療的RFS和OS分別為90%和95%，可明顯改善預(yù)后，但是試驗(yàn)中有49%的患者因?yàn)楦鞣N原因終止治療，因此挑選合適的患者，確定個體化治療方案就極為重要。

近年來，隨著對GIST認(rèn)識的不斷加深，國外學(xué)者還將高危GIST患者中的高復(fù)發(fā)患者，稱為極高危GIST，其惡性度更高，極易發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，他們的標(biāo)準(zhǔn)為：（1）腫瘤直徑大于10 cm；（2）核分裂象數(shù)大于10/50 HPFs；（3）腫瘤直徑大于5 cm以及核分裂數(shù)大于5/HPFs；（4）術(shù)前及術(shù)中腫瘤破裂［7］。針對這類極高危患者，啟動了3年對照5年的SSG XXII研究，這種治療理念和科研思路，值得我們廣大臨床醫(yī)師學(xué)習(xí)。

二、基因突變與預(yù)后的關(guān)系

GIST是一類基因功能獲得性突變的腫瘤，KIT（80%）和PDGFRa（10%）基因突變是絕大部分GIST的驅(qū)動因素。此外，通常將無KIT和PDGFRa基因突變的GIST稱為野生型GIST（Wild-type GIST），可能涉及包括SDHX，BRAF，NF1，K/N-RAS及PIK3CA基因的突變，此類GIST患者多難以從IM治療中獲益。

KIT基因突變最常見的是11外顯子的缺失突變，而PDGFRa中exon 18 D842V突變對IM原發(fā)耐藥；大部分KIT exon 11突變的患者對IM較為敏感，KIT-9突變的晚期患者更傾向于從高劑量IM治療中獲益。然而，即使同為KIT exon 11突變的患者，點(diǎn)突變、基因復(fù)制和基因替換者，其預(yù)后較好。當(dāng)涉及缺失突變、密碼子557和/或558突變者，腫瘤更加具有侵襲性，患者預(yù)后更差，需酌情延長輔助治療時間。有研究顯示，KIT-exon 11缺失或插入-缺失突變者，接受IM 3年輔助治療者比1年輔助治療者的RFS更長，其5年RFS分別為71%和41.3%（P＜0.001），而在其他突變的患者中，3年輔助治療和1年相比較未發(fā)現(xiàn)明顯獲益［8］，從中我們可以發(fā)現(xiàn)KIT-11缺失突變者能從延長伊馬替尼輔助治療療程中明顯獲益，獲得更高的RFS。這在某種程度上說明，不同基因突變類型的患者在治療和預(yù)后方面可能仍存在一定的差異，需要區(qū)別對待。然而，目前尚無更多數(shù)據(jù)表明KIT或PDGFRa不同形式的突變是否可以通過延長輔助治療而延長OS，基因突變位點(diǎn)及突變類型是否影響輔助治療時間還在探索之中。

三、外科治療

目前手術(shù)切除腫瘤仍是原發(fā)性、局限性GIST的主要治療手段之一，對于明顯浸潤生長或有周圍組織器官侵犯的GIST可行多臟器聯(lián)合切除，GIST手術(shù)不常規(guī)進(jìn)行分站清掃淋巴結(jié)。根據(jù)腫瘤大小、生長部位等，可選擇不同的手術(shù)治療方式。傳統(tǒng)開腹手術(shù)治療GIST的療效已得到諸多學(xué)者們的認(rèn)可，而微創(chuàng)手術(shù)，如機(jī)器人、腹腔鏡、雙鏡聯(lián)合以及內(nèi)鏡切除等，隨著近年來廣泛的應(yīng)用，其療效也逐漸得到了證實(shí)。前期研究顯示，經(jīng)過嚴(yán)格篩選后的患者行內(nèi)鏡切除或腹腔鏡切除，其手術(shù)安全性、長期預(yù)后均與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相當(dāng)。相比之下，微創(chuàng)手術(shù)可顯著減少住院時間、術(shù)中出血等并發(fā)癥。隨著腔鏡技術(shù)的提升，部分直徑較大的GIST亦可應(yīng)用腹腔鏡手術(shù)治療［9-11］。我們前期研究納入91例胃GIST患者，分為腹腔鏡（n=30）、雙鏡聯(lián)合（n=15）以及內(nèi)鏡切除（n=46）三組，結(jié)果顯示三種手術(shù)方式均可作為治療胃GIST的手段，而內(nèi)鏡組較其他兩組在手術(shù)時間及控制術(shù)中出血方面更優(yōu)［12］。國內(nèi)有部分醫(yī)學(xué)中心也開始嘗試用達(dá)芬奇機(jī)器人進(jìn)行腫瘤切除同時聯(lián)合電子胃鏡從食道取出腫瘤標(biāo)本。內(nèi)鏡下GIST的切除也被廣泛的應(yīng)用，Shen等［13］的研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡切除小GIST是安全可行的，當(dāng)前ESD、ESR等技術(shù)已廣泛用于胃的小GIST切除。Chen等［14］開展的黏膜下隧道內(nèi)鏡技術(shù)切除GIST，也取得了良好的臨床效果。內(nèi)鏡有嚴(yán)格適應(yīng)證，即僅限于胃GIST，須常規(guī)進(jìn)行內(nèi)鏡超聲（EUS）和CT進(jìn)行術(shù)前評估，腫瘤可整塊切除，但也應(yīng)警惕內(nèi)鏡操作可能出現(xiàn)的胃穿孔、消化道出血等并發(fā)癥［14］。

對于復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的患者，手術(shù)并不是首選方案，單純手術(shù)切除往往不能使患者獲益。對于這類患者，術(shù)前應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑后（TKI）聯(lián)合手術(shù)，可提高患者的OS以及PFS［15］。

四、術(shù)前藥物治療

對于腫瘤體積巨大（＞10 cm），或部位特殊如胃食管結(jié)合部、十二指腸、低位直腸等處的GIST，手術(shù)切除則顯得較為棘手，且易損害重要臟器的功能，對于此類腫瘤，術(shù)前TKI治療則顯示出了其優(yōu)勢，不僅可使腫瘤縮小降期，提高切除率，同時也可以最大程度保留賁門、十二指腸乳頭及肛門等重要器官功能。當(dāng)腫瘤縮小最明顯，療效最大時可考慮手術(shù)切除，術(shù)前TKI治療時間一般需要6～12個月，我國GIST診療指南推薦6個月左右即可手術(shù)［16］。GIST對于TKI藥物療效評估即腫瘤反應(yīng)評價主要基于RECIST（response evaluation criteria in solid tumor）標(biāo)準(zhǔn)和Choi標(biāo)準(zhǔn)，通過增強(qiáng)CT/MRI定期評估治療效果。當(dāng)腫瘤對TKI藥物反應(yīng)處于最佳或者腫瘤充分縮小時即可考慮手術(shù)治療。我們前期納入了18例復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移GIST患者，經(jīng)過術(shù)前IM治療1～57個月后，88.9%的患者獲得PR，9/15的患者獲得手術(shù)切除［17］。湯蘇敏等［18］研究顯示，28例巨大GIST經(jīng)過術(shù)前IM治療（中位時間：13.5個月）后，PR及SD分別為85.7%和15.3%，67.9%的患者最終接受了手術(shù)治療。

目前，對于術(shù)前治療藥物劑量選擇，一般推薦根據(jù)基因型給予IM 400 mg或800 mg/d，對于未行基因檢測的患者，有研究報道直接給予600 mg/d可以取得良好的效果。對于不良反應(yīng)嚴(yán)重的患者，我們團(tuán)隊(duì)也探討了減量后血藥濃度的變化，結(jié)果顯示對于無法耐受400 mg/d伊馬替尼劑量者，減量致300 mg/d依舊能夠提供滿意的血藥濃度及良好的疾病控制［19-20］。由于目前尚無相關(guān)數(shù)據(jù)支持血藥濃度與臨床獲益之間具有明確的線性關(guān)系，我們不能盲目地強(qiáng)調(diào)高血藥濃度。我們認(rèn)為在嚴(yán)密監(jiān)測血藥濃度的情況下，可對無法耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量的GIST患者減量至300 mg/d。

五、小間質(zhì)瘤的治療

近年來，隨著廣大臨床醫(yī)師對GIST認(rèn)識的提高以及內(nèi)鏡的廣泛應(yīng)用，小間質(zhì)瘤的發(fā)現(xiàn)率越來越高。目前，胃腸鏡以及膠囊內(nèi)鏡等檢查是發(fā)現(xiàn)、診斷、評估小GIST最常用和有效的手段。臨床上，將腫瘤直徑小于2 cm的間質(zhì)瘤稱為小間質(zhì)瘤，其往往無明顯臨床癥狀。相關(guān)研究顯示小間質(zhì)瘤多處于惰性生長腫瘤和良性的臨床過程，較少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，其惡性程度相對較低。因此，既往部分學(xué)者認(rèn)為，對于此類腫瘤，可暫不考慮手術(shù)治療等，推薦密切隨訪觀察。NCCN指南提出當(dāng)間質(zhì)瘤最大直徑＜2 cm，且并不伴隨其他高危因素時，可通過超聲內(nèi)鏡進(jìn)行隨訪［21］。筆者認(rèn)為部分小間質(zhì)瘤核分裂數(shù)也會很高，可能會發(fā)展為惡性腫瘤，因此對于小間質(zhì)瘤亦不可輕視，但是直徑多少的小間質(zhì)瘤需要密切觀察，尚無定論。近期，有回顧性研究分別提示直徑9.5 mm或1.4 cm可能是胃小GIST隨訪中增大的界值。對于小間質(zhì)瘤手術(shù)而言，可根據(jù)其部位及生長方式，選擇內(nèi)鏡切除、腹腔鏡等微創(chuàng)手術(shù)進(jìn)行治療。我們前期納入了54例胃小GIST，其中內(nèi)鏡切除32例，傳統(tǒng)開腹切除22例，結(jié)果表明內(nèi)鏡切除組較開腹組住院時間更短、術(shù)中出血量更少［22］。然而，隨訪過程中，兩個組均有一例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移。從以上的結(jié)果中，我們不難看出部分小GIST仍具有一定的惡性潛能，會發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但對于惰性生長的小GIST均進(jìn)行手術(shù)治療則顯得過于激進(jìn)。因此，臨床上需要綜合考慮腫瘤的惡性特征、臨床癥狀、生長速度及患者的心理等因素，制定個體化的治療措施。

六、個體化治療展望

研究發(fā)現(xiàn)諸多腫瘤分子標(biāo)記物參與了GIST的惡性化進(jìn)程，新型分子標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)，為指導(dǎo)GIST個體化治療提供一定的依據(jù)，目前針對PDGFRa基因突變的單克隆抗體靶向藥物Olaratumab已引入GIST治療，正進(jìn)行臨床二期實(shí)驗(yàn)。Wagner等［23］的回顧性研究表明相較于接受TKI治療的PDGFRa基因型突變GIST患者，接受laratumab治療者（包括D842V基因型突變）有著更長的腫瘤控制時間，具有良好的臨床療效和安全性。

目前，對于GIST的認(rèn)識較前明顯提升，但仍有眾多問題困擾著臨床醫(yī)生，手術(shù)切除結(jié)合TKI靶向治療GIST已經(jīng)成為公認(rèn)的治療模式，但GIST的生物學(xué)行為差異很大，核分裂數(shù)被認(rèn)為是與其預(yù)后最相關(guān)的因素［24］，即使直徑大于3 cm的間質(zhì)瘤也能從IM輔助治療中獲益［25］，因此如何合理地實(shí)施個體化治療仍是當(dāng)下的難點(diǎn)。我們相信，GIST的個體化治療會隨著新藥的誕生以及新技術(shù)的出現(xiàn)而不斷變化，這一切還有待于進(jìn)一步研究來完善治療規(guī)范。