預防牙齒脫礦和促進再礦化藥物的研究進展*

嚴戈輝 趙 今

齲病是嚴重危害人類口腔健康的主要疾病[1]，雖然已經(jīng)引入了不同的防齲產(chǎn)品，但齲病仍是最為常見的、高發(fā)的口腔疾病之一。在齲病的發(fā)生發(fā)展過程中,脫礦與再礦化作為一個持續(xù)的動力化學反應不斷循環(huán)著，也成為齲病的防治重心之一[2]。氟化物(fluoride，全文后予以F 縮寫代替)作為預防脫礦、促進再礦化的藥物具有價格相對低廉、使用方便、操作容易等優(yōu)勢，但在氟的適用濃度、適用的人群、不同類型齲齒的防治效果等方面的作用仍存在爭議。生物礦化物質(zhì)可以保護未感染的牙本質(zhì)，最大限度地保存牙體組織，主要包括酪蛋白磷酸肽無定形磷酸鈣(casein phosphopeptide-amorphous calcium phosphate，全文后予以CPP-ACP 縮寫代替)、納米羥磷灰石(Nano-hydroxyapatite,全文后予以n HA 縮寫代替)、生物活性玻璃，仿生多肽等，為牙齒的修復與保護提供了新的方向，改變了齲齒治療的方案。天然藥物在預防齲方面也是目前的研究熱點之一[1]，但對于它的多種有效成分及作用機制等仍有待探討。本文概括了國內(nèi)外的研究進展，將從上述三個方面對預防牙齒脫礦和促進再礦化的藥物進行系統(tǒng)的綜述。

1.氟化物(F)

氟化物常添加到水、牙膏和漱口液中來防齲，通過改變牙釉質(zhì)表面的晶體成核，從而影響脫礦和再礦化過程[3]。Soares LE 等[4]研究發(fā)現(xiàn)可樂處理后的牙釉質(zhì)厚度顯著低于可樂和多樂氟或雙重氟制劑的聯(lián)用。F 可保護牙釉質(zhì)，不會造成表面粗糙度的增加和釉質(zhì)組織的損失。Thurnheer T 等[5]發(fā)現(xiàn)使用濃度在400 至1400ppm 氟化鈉不會影響細菌數(shù)量及生物膜的生長，同時可以完全防止脫礦。Creeth JE 等[3]發(fā)現(xiàn)隨著F 的濃度的增大，牙釉質(zhì)抗脫礦和再礦化的能力增強。

現(xiàn)有的研究顯示，礦物質(zhì)的損失量與F 濃度密切相關，同時對窩溝齲和平滑面齲的療效存在差異，而且當濃度達到4×10-6時可導致氟斑牙或其他的毒副作用，它促進再礦化的能力又受到鈣、磷酸鹽離子的影響，長期使用口腔內(nèi)的細菌會產(chǎn)生抗氟性[5]。為了減少F 的副作用同時增強防齲效果，合理控制氟制劑濃度的同時聯(lián)合新型的材料或天然藥物，更大的發(fā)揮有效性，同時降低不穩(wěn)定性，減少毒副作用發(fā)生的風險。

2.生物礦化物質(zhì)

生物礦化物質(zhì)具有優(yōu)良的安全性、穩(wěn)定性及生物相容性,可以通過改變離子循環(huán)和牙齒中的膠原蛋白來治療齲病、牙本質(zhì)過敏、正畸白斑等，CPP-ACP、n HA、生物活性玻璃、仿生多肽間的聯(lián)合或配合氟化物、金屬離子、中藥使用，有望開拓防齲藥物的新紀元。

2.1 CPP-ACP CPP-ACP 是酪蛋白磷酸肽的納米復合物，能將非晶態(tài)鈣吸附于在牙齒表面，通過形成磷酸鈣儲庫，減緩離子的活動，有助于維持過飽和狀態(tài)[6]，從而起到緩沖和保護牙齒的作用[6]；可以添加到氟化物、粘接劑、滲透樹脂、護牙素或者聯(lián)合激光治療，預防早期齲和促進再礦化[6]。Bajaj M 等[7]發(fā)現(xiàn)CPP-ACP 組與磷酸三鈣組相比有更多的礦化成分，顯示出更優(yōu)的再礦化作用。Wierichs RJ 等[8]發(fā)現(xiàn)氟化鈉加CPP-ACP 可以使牙本質(zhì)齲發(fā)生再礦化，氟化物與CPP-ACP 具有協(xié)同作用[9]，更適合于治療齲均高的患者[8]。

2.2 n HA n HA 可使釉質(zhì)脫礦區(qū)表面的無機、有機組分中的活性基團發(fā)生化學結(jié)合反應，作為成核中心，提供鈣磷及羥基，促進再礦化，同時崩解殘余的膠原網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，減少細菌吸附，抑制菌斑的形成，從而減少牙釉質(zhì)和牙本質(zhì)表面下病變的脫礦。通過使不同離子與n HA 發(fā)生化學鍵或離子鍵的結(jié)合來增強性能，例如：Jayasree R 等[10]發(fā)現(xiàn)鍶通過促進人牙髓干細胞的體外增殖、分化和礦化來產(chǎn)生牙本質(zhì)干細胞，從而產(chǎn)生牙本質(zhì)；Nozari A等[11]的實驗的結(jié)果表明納米氟化銀的再礦化功效最強，同時銀離子可以增強抗菌作用。

2.3 生物活性玻璃 生物活性玻璃由多種無機離子組成，能滲入牙本質(zhì)小管內(nèi)促進礦化晶體形成，完全封閉小管，保護牙齒表面免受酸侵襲同時促進牙本質(zhì)表面礦化[13]。Taha AA 等[12]發(fā)現(xiàn)用含氟生物活性玻璃處理后可以形成顯著的牙釉質(zhì)再礦化，它處理后的脫礦樣本表面粗糙度和光反向散射強度類似于牙釉質(zhì)。Shirazi M 等[13]發(fā)現(xiàn)生物活性玻璃添加到玻璃離聚物粘固劑中以增強磷酸鈣在相鄰牙齒結(jié)構(gòu)中的沉積，可顯著降低正畸托槽下牙釉質(zhì)脫礦的深度。Chinelatti MA 等[14]發(fā)現(xiàn)用生物硅酸鹽活性玻璃材料處理后的牙釉質(zhì)和牙本質(zhì)的表面損失值最低。

2.4 仿生多肽 仿生多肽是先從人體蛋白中篩選出有特定功能的多肽序列，再通過體外合成的方法得到的具備相同序列及重要生理功能的多肽[15]；它通過改變多肽序列，從而達到改變膠原或蛋白質(zhì)的目的，影響離子轉(zhuǎn)換和羥基磷灰石的沉積過程，進而改變脫礦和再礦化的過程。Bagheri GH 等[15]發(fā)現(xiàn)富亮氨酸釉原蛋白多肽在體外能模擬釉原蛋白功效，促進脫礦釉質(zhì)仿生再礦化，引導無定形磷酸鈣轉(zhuǎn)變?yōu)橛行蚺帕械牧谆沂w，調(diào)控釉質(zhì)再礦化。Liang 等[16]發(fā)現(xiàn)經(jīng)8DSS 處理后的脫礦本質(zhì)表面粗糙度下降，牙本質(zhì)小管內(nèi)及管間的膠原纖維被大量鈣、磷元素比值接近羥基磷灰石新生礦物晶體包裹。

3.天然藥物

天然藥物的使用歷史悠久，各種天然藥物及其衍生物、活性化合物抑制脫礦和促進再礦化的機制不同于氟化物，可能是通過減緩有機基質(zhì)的化學降解和齲損深部礦物質(zhì)損失的過程，為再礦化的緩慢過程留出時間，有利于齲損深部的離子沉積，具有保護牙釉質(zhì)和牙本質(zhì)免受侵蝕的作用，被視為持久改善最終結(jié)合的有效策略之一。天然藥物種類繁多，本文就研究較多的茶和葡萄籽為例進行概述。

3.1 茶 茶作為飲品已有上千年的歷史，目前的研究發(fā)現(xiàn)茶及其有效成分如酚類物質(zhì)、兒茶素等對牙齒有保護作用，可以促進早期釉質(zhì)齲再礦化，減少牙本質(zhì)礦物質(zhì)損失，抑制不同金屬蛋白酶的活性[17]。Passos VF 等[17]發(fā)現(xiàn)表沒食子酸兒茶素-3-沒食子酸鹽、茶黃素-沒食子酸鹽衍生物、綠茶、紅茶都能保護牙本質(zhì)免受侵蝕。Jose P 等[20]發(fā)現(xiàn)在使用CPP-ACP 之前涂布茶提取物，可以促進牙本質(zhì)的顯微硬度，穩(wěn)定牙本質(zhì)膠原蛋白。He L 等[21]發(fā)現(xiàn)茶多酚和n HA 連用，具有抗菌和促進再礦化的雙重作用。

3.2 葡萄籽 葡萄籽含有大量的多酚化合物，如沒食子酸、兒茶素及原花青素(proanthocyanidin，PA)等[19]；葡萄籽提取物能增強牙本質(zhì)膠原的穩(wěn)定性[22]；PA 是再礦化能力較弱的牙本質(zhì)生物修飾劑，將PA 與強效再礦化劑結(jié)合(CPP-ACP、F 等)，增加了脫礦膠原基質(zhì)對膠原酶降解的抗性，用于膠原蛋白的交聯(lián)[19]，降低膠原降解的程度和羥脯氨酸的釋放。

4.小結(jié)

在齲病防治的過程中，再礦化是微創(chuàng)口腔醫(yī)學的基石之一。預防牙齒脫礦和促進再礦化的藥物優(yōu)缺點各不相同，F(xiàn) 是最早應用于臨床預防齲齒的藥物，抗感染和再礦化能力得到了廣泛認可，但因其穩(wěn)定性較差，使用過度會出現(xiàn)氟中毒的不良反應，限制了其在臨床上的使用，然而近年來通過與生物礦化物質(zhì)的聯(lián)合使用，拓寬了F 的應用人群。生物礦化物質(zhì)屬于后起之秀，有許多傳統(tǒng)材料不可比擬的優(yōu)勢，但因其防齲機制尚不明確、價格相對較高等在臨床上使用有限，有待于對其機制和性能的進一步研究。高效低毒的天然藥物雖然已有數(shù)千年的使用歷史，但對于它的了解和應用仍是滄海一粟，以期未來利用新興的科學技術和研究方法，將傳統(tǒng)中醫(yī)藥發(fā)揚光大。不同的防齲藥物對預防脫礦及促進再礦化的效果可能受到實驗方式、環(huán)境因素、社會因素、受試人群、醫(yī)師的治療方式和操作方式等的影響，不同研究者的研究結(jié)果間存在一定差異。不同材料和藥物間的聯(lián)合使用，可能會改變防齲的機制，促進再礦化預防脫礦。相信隨著各領域的學者繼續(xù)努力及應用更加靈敏精密準確的檢測儀器，進一步研究以闡明這些藥物的作用機制并考慮酶的抑制和有機基質(zhì)緩沖劑作用等其他變量，通過傳統(tǒng)藥物和新鮮材料的結(jié)合，尋找到最為安全有效的預防和控制齲齒的藥物，提供更佳的臨床應用前景。