藥用蛋白胸腺素β4的生物學(xué)功能及臨床應(yīng)用前景

張增琴

【摘要】研究表明胸腺肽β4（thymosin β4， Tβ4）是廣泛存在于大多數(shù)的細(xì)胞、組織和器官類型中，濃度高達(dá)0.3-0.4 mM，占所有胸腺素成分的70-80%，同時Tβ4有許多生物學(xué)功能及臨床應(yīng)用前景。文中擬從Tβ4的生物學(xué)功能，臨床應(yīng)用前景方面進行綜述，以期對Tβ4的研究提供一些有用信息。

【關(guān)鍵詞】藥用蛋白 ?胸腺素β4 ?生物學(xué)功能 ?臨床應(yīng)用

【中圖分類號】R341 ?【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-3089（2019）51-0228-01

研究發(fā)現(xiàn)，胸腺素家族的成員多達(dá)16個，其中Tβ4、Tβ10和Tβ15在人類中發(fā)現(xiàn)存在。其中Tβ4是一個有43個氨基酸的細(xì)胞內(nèi)酸性多肽，1981年Low等首次通過柱層析和凝膠過濾的方法從胸腺素提取物組分5中分離得到Tβ4。Tβ4基因定位于Xq21.3-q22，編碼一個由43個氨基酸組成的蛋白，分子量為5053，等電點為5.1，有較少疏水性氨基酸，以單鏈形式存在并發(fā)揮作用。

1.生物學(xué)功能

1.1Tβ4促進細(xì)胞遷移和粘附

Tβ4以一個伸展的構(gòu)型與G-actin結(jié)合，這種結(jié)合會被空間阻力和鹽誘導(dǎo)的actin聚合作用所阻止。肌動蛋白亞基的聚合作用和去聚合作用是Tβ4促使細(xì)胞遷移的一個主要機理。Tβ4也通過下調(diào)層粘連蛋白-5的表達(dá)量來在基因水平調(diào)控的細(xì)胞遷移[1]。

1.2Tβ4促進血管再生、細(xì)胞分化和腫瘤轉(zhuǎn)移

Tβ4是一個重要促進血管再生的分子，研究表明能夠通過分化，內(nèi)皮細(xì)胞的定向遷移和血管形成來促進血管的再生。Tβ4可能通過誘導(dǎo)腫瘤血管生成，從而促進腫瘤轉(zhuǎn)移。

1.3Tβ4防止細(xì)胞凋亡，促進細(xì)胞生存和組織再生

Tβ4在體外能夠降低酒精對人類角膜上皮細(xì)胞的促凋亡作用，這是通過降低損傷的線粒體改變，從線粒體中釋放細(xì)胞色素C，增加bcl-2的表達(dá)和天冬氨酸酶活性來完成的[1]。

1.4Tβ4降低炎癥反應(yīng)，抑制發(fā)炎細(xì)胞的游動和粘附

在皮膚、眼角膜和心臟損傷和內(nèi)毒素誘導(dǎo)的敗血癥樣本中，Tβ4顯示出能夠下調(diào)炎癥反應(yīng)中間物，降低炎癥發(fā)應(yīng)細(xì)胞的滲透[1]。

1.5Tβ4 刺激毛囊發(fā)育

Tβ4可促進毛囊干細(xì)胞的遷移、分化和細(xì)胞外基質(zhì)的重建，從而調(diào)節(jié)毛發(fā)生長[2]。

2.臨床應(yīng)用前景

2.1皮膚傷口的治愈和修復(fù)

李艷等通過制作大鼠全層皮膚缺損模型，探討Tβ4影響ICAM-1和VEGF的表達(dá)，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，促進血管再生和肉芽組織形成，促進創(chuàng)傷愈合的機制，結(jié)果表明，重組Tβ4可能抑制炎性細(xì)胞的活化和增殖，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)影響ICAM-1和VEGF的表達(dá)，促進創(chuàng)傷愈合[3]。Tβ4具有在慢性皮膚潰瘍和皮膚缺損創(chuàng)面治療方面的研究潛力[4]。

2.2眼角膜傷口的治愈和修復(fù)

在堿性物質(zhì)和酒精引起的病人受傷以及大鼠角膜損傷模型中的劑量依賴性刮傷中，Tβ4都能夠加速上皮細(xì)胞遷移和再上皮化。大鼠堿燒傷后的角膜基質(zhì)中能夠看到Tβ4能夠明顯降低炎癥反應(yīng)和水腫。在這些傷口模型，Tβ4顯示可以減少的炎性細(xì)胞因子和趨化因子的數(shù)量，抑制NF-κB的活化，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶，基質(zhì)金屬蛋白酶-1，-2，-9的數(shù)量[1]。

2.3心臟疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

Smart等通過選擇性地敲除Tβ4基因，觀察Tβ4在心臟發(fā)育過程中的作用，發(fā)現(xiàn)Tβ4在血管形成的血管發(fā)生、血管形成、動脈形成的這3個關(guān)鍵時期是必不可少的。最近的研究發(fā)現(xiàn)，在受損心肌內(nèi)存在大量的有絲分裂期細(xì)胞，這說明心臟本身存在一種自然修復(fù)機制。但心肌細(xì)胞的這種自然修復(fù)水平在臨床上不足以挽救受損的心肌[5]。

2.4中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

Tβ4在類似像局灶性腦缺血，阿爾茨海默氏病，亨廷頓氏病，海馬神經(jīng)，和紅藻氨酸誘導(dǎo)性癲癇，都有明顯的增多。這表明在修復(fù)和重塑未完全損傷的神經(jīng)元過程中，神經(jīng)突觸的延長和恢復(fù)需要Tβ4。Tβ4在神經(jīng)系統(tǒng)的存在可能起著保護作用，突觸，軸突生長，細(xì)胞遷移和塑料變化的作用[2]。

2.5 呼吸系統(tǒng)疾病/囊性纖維化（CF）

通過吸入傳遞的肺部藥物是治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物研究的主要方向，國外有公司將Tβ4被制作成汽霧溶液（RGN-457）來直接到達(dá)肺部。通過與合適的汽霧裝置，RGN-457能夠直接的靶定肺部的各個區(qū)域。在CF內(nèi)支氣管的細(xì)菌感染中之后的局部感染應(yīng)答中嗜中性粒細(xì)胞是占主導(dǎo)的細(xì)胞，在患者的身體內(nèi)發(fā)現(xiàn)嗜中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶和其他的非抑制的蛋白酶。Tβ4能夠降低CF痰的吸附。經(jīng)過DNase處理的后，Tβ4能夠明顯的降低痰的彈性[6]。

References

[1]Sosne G， Qiu P， Christopherson P L， etal. Thymosin beta 4 suppression of corneal NFkappaB： a potential antiin ammatory pathway. Exp Eye Res，2007.48：663-669.

[2]Popoli P， Pepponi R， Martire A， etal. Neuro protective Effects of Thymosin beta 4 in Experimental Models of Excitotoxicity. Ann N Y Acad Sci，2007.1112： 219-224.

[3]李艷，于虎，許松山等.胸腺素β4調(diào)節(jié)皮膚創(chuàng)傷愈合時ICAM-1及VEGF的表達(dá).中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用， 2008（24）： 21-23.

[4]Fine J D. Epidermolysis bullosa： a genetic disease of altered cell adhesion and wound healing， and the possible clinical utility of topically applied thymosin beta 4. Ann NY Acad Sci， 2007.1112： 396-406.

[5]Smart N， Riseboro C A， Melville A A， etal. Thymosin beta 4： induces adult epicardial progenitormobilization and neovascularization. Nature， 2007.445： 177-182.

[6]Kater A， Henke MO， Rubin BK. The role of DNA and actin polymerson the polymer structure and rheology of cystic fibrosis sputumand depolymerization by gelsolin or thymosin beta 4. Ann NY Acad Sci，2007.1112：140-153.