肝癌：從“癌王”到“部分可治之癥”

黃薏

樊 嘉

中國(guó)科學(xué)院院士，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院院長(zhǎng)、教授、主任醫(yī)師，復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所常務(wù)副所長(zhǎng)、器官移植中心主任，上海市肝腫瘤臨床醫(yī)學(xué)中心（重中之重）主任，上海市肝病研究所所長(zhǎng)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)肝臟外科醫(yī)師分會(huì)主任委員，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)常務(wù)理事，中華醫(yī)學(xué)會(huì)常務(wù)理事。

肝癌已從曾經(jīng)的“癌王”變成了一種可治之癥。未來(lái)，肝癌的治療將變得更加個(gè)體化、精準(zhǔn)化，肝癌實(shí)現(xiàn)發(fā)病率、死亡率“雙降”指日可待。

發(fā)病率、死亡率仍較高，但未來(lái)有望迎來(lái)“雙降”

2019年1月，國(guó)家癌癥中心發(fā)布的最新一期全國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，肺癌、肝癌、上消化系統(tǒng)腫瘤及結(jié)直腸癌、女性乳腺癌等是我國(guó)主要的惡性腫瘤。在所有癌癥中，肝癌位列發(fā)病率第四位、死亡率第三位。由于人口基數(shù)大，我國(guó)肝癌患者數(shù)量目前仍居全球首位，我國(guó)每年新診斷的肝癌患者約有40萬(wàn)人，約占全世界新發(fā)肝癌患者數(shù)的一半。

目前已知的與我國(guó)肝癌高發(fā)有關(guān)的危險(xiǎn)因素主要有三個(gè)：一是病毒性肝炎，尤其是乙肝病毒和丙肝病毒感染，我國(guó)90%以上的肝癌患者有乙肝病毒感染史;二是進(jìn)食被黃曲霉菌污染的食物，如發(fā)霉的花生和玉米等，其中富含的黃曲霉毒素是極強(qiáng)的誘發(fā)肝癌的物質(zhì)，人體對(duì)黃曲霉毒素普遍敏感，兒童期尤甚;三是飲水污染，存在于池塘水中的藍(lán)綠藻毒素是極強(qiáng)的致癌物。當(dāng)然，遺傳、吸煙、酗酒等，也與肝癌的發(fā)生有關(guān)。

20世紀(jì)70年代，我國(guó)科學(xué)家對(duì)肝癌高發(fā)區(qū)江蘇啟東等地的肝癌流行、發(fā)病情況進(jìn)行研究后發(fā)現(xiàn)，這些地區(qū)肝癌高發(fā)的主要原因可能與霉變食物攝入、飲用水污染和乙肝病毒感染有關(guān)，遂提出“防霉、改水、防肝炎”的預(yù)防肝癌“七字方針”。數(shù)十年來(lái)，該“七字方針”對(duì)預(yù)防肝癌起到了重要作用。尤其是新生兒乙肝疫苗接種的推廣普及，已使我國(guó)乙肝病毒感染率顯著下降，我國(guó)5歲以下兒童乙肝病毒攜帶率已從1992年的9.7%降至2014年的0.3%，從源頭上阻斷了肝癌最重要的危險(xiǎn)因素——乙肝病毒感染?？梢灶A(yù)見，我國(guó)離摘掉“乙肝大國(guó)”帽子已為時(shí)不遠(yuǎn)。隨著肝癌早期診斷、綜合治療技術(shù)的不斷提高，我國(guó)肝癌發(fā)病率、死亡率“雙降”的目標(biāo)也有望實(shí)現(xiàn)。

從甲胎蛋白到微小RNA：篩查技術(shù)不斷進(jìn)步

由于肝癌起病隱匿，早期無(wú)特異性癥狀，約80%的肝癌患者在首次確診時(shí)已是晚期，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。早期肝癌患者術(shù)后的5年生存率可達(dá)60%以上，而不能手術(shù)的晚期肝癌患者的5年生存率僅為7%。因此，肝癌的早期診斷十分關(guān)鍵。

在20世紀(jì)四五十年代，由于缺乏有效的血液學(xué)、影像學(xué)檢查手段，肝癌的診斷主要依靠癥狀，如黃疸、消瘦、上腹部疼痛、肋下觸及包塊、腹水等。而當(dāng)患者出現(xiàn)這些癥狀時(shí)，病情已經(jīng)處于中晚期，預(yù)后極差。

20世紀(jì)70年代，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院湯釗猷教授率先通過(guò)檢測(cè)血液中的甲胎蛋白來(lái)早期診斷肝癌，發(fā)現(xiàn)了一大批腫塊直徑在5厘米以下的小肝癌患者，使肝癌的早診、早治成為可能。之后，隨著超聲、CT、磁共振等影像學(xué)檢查被廣泛應(yīng)用于臨床，肝癌的早期診斷率進(jìn)一步提高。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的數(shù)據(jù)顯示，在20世紀(jì)六七十年代，肝癌手術(shù)患者的平均腫瘤直徑為8厘米，術(shù)后5年生存率僅為23%;如今，肝癌手術(shù)患者的平均腫瘤直徑已縮小至4厘米，術(shù)后5年生存率已提高到64%。

雖然甲胎蛋白檢測(cè)在肝癌早期篩查方面發(fā)揮了重要作用，但存在一定的局限性：30%～40%的肝癌患者甲胎蛋白不升高，而在肝炎、孕婦、泌尿系統(tǒng)腫瘤患者中，甲胎蛋白可能會(huì)升高。為了能早期發(fā)現(xiàn)這些甲胎蛋白陰性的肝癌患者，有效監(jiān)測(cè)這些肝癌患者的療效，早期預(yù)警腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士團(tuán)隊(duì)歷經(jīng)9年攻關(guān)，在肝癌患者的血漿中，篩選到由7個(gè)微小核糖核酸（microRNA）組成的早期肝癌診斷分子標(biāo)志物，并在此基礎(chǔ)上開發(fā)了檢測(cè)試劑盒。目前，該試劑盒已在全國(guó)大醫(yī)院推廣使用，成為肝癌診斷、預(yù)后評(píng)估和療效監(jiān)測(cè)的有效工具。

治療理念不斷更新，患者生存期不斷延長(zhǎng)

20世紀(jì)50年代，第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院吳孟超教授找到了肝臟血管的分布規(guī)律，并據(jù)此提出至今仍在沿用的中國(guó)人肝臟解剖經(jīng)典理論――“五葉四段”理論，為我國(guó)肝臟外科奠定了重要的解剖學(xué)基礎(chǔ)。

1960年3月，搞清肝內(nèi)管道的解剖和分葉、掌握了肝切除后生理生化改變的吳孟超主刀完成了第一例成功的肝癌切除術(shù)，中國(guó)肝臟外科實(shí)現(xiàn)了零的突破。之后，吳孟超又創(chuàng)造了“肝門間歇阻斷切肝法”，縮短了手術(shù)時(shí)間，減少出血量，提高了手術(shù)成功率，使手術(shù)成為唯一有可能使肝癌得到根治的辦法。不過(guò)，由于當(dāng)時(shí)早期診斷技術(shù)缺乏，大多數(shù)肝癌患者發(fā)現(xiàn)較晚，能夠進(jìn)行手術(shù)切除的比例不超過(guò)10%;而在接受手術(shù)的肝癌患者中，5年生存率也不超過(guò)10%。20世紀(jì)60年代，化療和放療開始應(yīng)用于肝癌治療，但均未取得理想療效。

20世紀(jì)70年代起，通過(guò)采用甲胎蛋白對(duì)肝癌高危人群進(jìn)行普查，發(fā)現(xiàn)了一些腫塊直徑小于5厘米的小肝癌患者，此時(shí)進(jìn)行手術(shù)切除，患者術(shù)后5年生存率可達(dá)50%～70%。

20世紀(jì)80年代，冷凍、微波、射頻、經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈介入治療等“局部治療”應(yīng)運(yùn)而生，使部分無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除或無(wú)法耐受手術(shù)治療的患者受益，首次證實(shí)非手術(shù)治療也可能使少數(shù)患者獲得長(zhǎng)期生存的機(jī)會(huì)。

20世紀(jì)90年代，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院湯釗猷院士團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上最早提出“不能切除肝癌的縮小后切除”這一理念。至2004年底，共有146位原先不能切除的大肝癌患者接受了“縮小后切除”治療，5年生存率達(dá)51%。而在20世紀(jì)60年代，不能切除的大肝癌患者的5年生存率為0。

進(jìn)入21世紀(jì)，科技的迅猛發(fā)展為肝臟外科微創(chuàng)化提供了可能。2003年，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科樊嘉教授及周儉教授率先在國(guó)內(nèi)開展腹腔鏡輔助下肝臟切除術(shù)治療肝癌，并于2010年3月開展達(dá)·芬奇機(jī)器人肝臟切除術(shù)。目前，在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝外科，微創(chuàng)手術(shù)的比例約占25%。對(duì)適合的患者而言，微創(chuàng)手術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的優(yōu)點(diǎn)，遠(yuǎn)期療效與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相當(dāng)。

2013年4月，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝臟外科在亞洲首先報(bào)道聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)（ALPPS）治療傳統(tǒng)肝臟外科手術(shù)不能切除的巨大肝癌患者。這項(xiàng)新的肝切除手術(shù)分兩期進(jìn)行：I期手術(shù)將病變側(cè)有腫瘤的肝臟與無(wú)腫瘤的肝臟分隔開，并將病變側(cè)的肝臟門靜脈結(jié)扎;7～14天后，待病側(cè)肝臟部分萎縮、健側(cè)肝臟代償長(zhǎng)大（平均增長(zhǎng)79%）后，再行Ⅱ期手術(shù)，完整切除有腫瘤的病側(cè)肝臟。ALPPS術(shù)顯著延長(zhǎng)了巨大肝癌患者的生存時(shí)間（最長(zhǎng)存活期已超過(guò)41個(gè)月），而不能切除的巨大肝癌患者的平均生存期為9～10個(gè)月。

肝癌肝移植：從“跟隨國(guó)外”到“提出‘上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)”

肝移植是通過(guò)手術(shù)將一個(gè)健康的肝臟植入到終末期肝病患者體內(nèi)，使其肝功能得到良好恢復(fù)的一種外科治療手段。自1963年世界上第一例人體原位肝移植手術(shù)實(shí)施以來(lái)，歷經(jīng)50余年的發(fā)展，肝移植技術(shù)已日趨成熟。

肝移植是治療肝癌的有效手段。因?yàn)楦我浦材茉趶氐浊谐[瘤的同時(shí)，切除肝癌發(fā)生的土壤——硬化的肝臟。一直以來(lái)，肝癌肝移植普遍采用的是意大利米蘭標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)UCSF標(biāo)準(zhǔn)。2006年，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉教授率先在國(guó)內(nèi)提出了符合中國(guó)國(guó)情的肝癌肝移植標(biāo)準(zhǔn)——“上海復(fù)旦標(biāo)準(zhǔn)”：?jiǎn)伟l(fā)腫瘤直徑≤9厘米;或多發(fā)腫瘤≤3個(gè)，最大腫瘤直徑≤5厘米，全部腫瘤直徑總和≤9厘米，無(wú)大血管侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移?！吧虾?fù)旦標(biāo)準(zhǔn)”在不降低術(shù)后總體生存率及無(wú)瘤生存率的基礎(chǔ)上，擴(kuò)大了肝癌肝移植的適應(yīng)證范圍，使更多肝癌患者可以通過(guò)肝移植獲得治療機(jī)會(huì)。

針對(duì)肝癌肝移植術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的問(wèn)題，我國(guó)研究人員也在不斷探索，通過(guò)在肝移植術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后積極采取抗復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的措施，最大限度地降低術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。即便發(fā)生了術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，也可以通過(guò)綜合治療，延長(zhǎng)患者的生存期。

減少轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，精準(zhǔn)醫(yī)療“正在路上”

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，肝癌的治療手段逐漸增多。對(duì)早期肝癌患者而言，手術(shù)依然是最佳選擇。對(duì)中晚期肝癌患者而言，合理應(yīng)用介入治療、化療、靶向藥物治療、免疫治療等系統(tǒng)治療，有助于控制病情、縮小腫瘤直徑，延長(zhǎng)生存期，部分患者甚至能夠獲得手術(shù)切除的機(jī)會(huì)。遺憾的是，肝癌的死亡率并沒(méi)有明顯下降。原因是多方面的，其中最重要的原因是肝癌容易復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。雖然目前尚無(wú)預(yù)防肝癌切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)方案，但使用抗病毒藥物（乙肝患者），進(jìn)行干擾素治療和介入治療等，有助于減少?gòu)?fù)發(fā)機(jī)會(huì)。

值得一提的是，近年來(lái)眾多國(guó)內(nèi)外學(xué)者一致認(rèn)為，外周血中游離的循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）是腫瘤轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的“種子”，在腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演著極其重要的角色。經(jīng)過(guò)多年科研攻關(guān)，復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院樊嘉院士團(tuán)隊(duì)在國(guó)際上首次檢測(cè)“外周血中干細(xì)胞樣循環(huán)肝癌細(xì)胞”，發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞樣循環(huán)肝癌細(xì)胞可作為肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)的新指標(biāo)，自主研發(fā)了多種CTC分選檢測(cè)技術(shù)，并成功研制了全球首臺(tái) “全自動(dòng)循環(huán)腫瘤細(xì)胞分選檢測(cè)系統(tǒng)”原型機(jī)和檢測(cè)試劑盒。相信在不久的將來(lái)，肝癌患者的治療將變得更加個(gè)體化、精準(zhǔn)化;隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入，以及新技術(shù)、新藥物的不斷推陳出新，有效杜絕肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，也將成為可能。