右美托咪定聯(lián)合艾司洛爾在交感電風暴中的作用研究

張晶晶 郭素萍 肖文濤 屈永生 張靜 高傳玉 李江 葉發(fā)民

450003 阜外華中心血管病醫(yī)院 河南省人民醫(yī)院心臟中心 鄭州大學人民醫(yī)院

交感電風暴(sympathy electrical storm)亦稱室性心律失常風暴(ventricular arhythmia storms)，指24 h內(nèi)自發(fā)3次或以上的快速室性心動過速和(或)心室顫動，導致嚴重血流動力學障礙而需要緊急處理的臨床癥候群[1]。艾司洛爾抗交感神經(jīng)活性是交感電風暴的重要治療方法，而右美托咪定(dexmedetomidine)作為一種高選擇性α2腎上腺素能受體(α2-adrenorecepter)激動劑，除抗焦慮、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用外，還具有抗交感神經(jīng)活性等藥理特性[2]。本研究旨在探討右美托咪定聯(lián)合艾司洛爾在交感電風暴中對交感神經(jīng)活性亢進的抑制作用。

1 對象和方法

1.1 研究對象

本研究為隨機對照試驗。選擇2015年5月至2017年5月于河南省人民醫(yī)院心內(nèi)科監(jiān)護病房(CCU)住院的交感電風暴患者60例，其中男性37例，女性23例，年齡28～78歲，平均(56.1±11.4)歲。交感電風暴診斷標準：24 h內(nèi)自發(fā)3次或以上的快速室性心動過速和(或)心室顫動，同時伴有血流動力學障礙[1]?；A(chǔ)疾病：冠心病36例，風濕性心臟病11例，擴張型心肌病7例，暴發(fā)性心肌炎4例，圍生期心肌病2例。入選標準：住院期間發(fā)生過非一過性室性心動過速和(或)心室顫動，且在24 h內(nèi)發(fā)作3次或以上。排除標準：其他系統(tǒng)嚴重疾病，如嚴重肺部疾病、肝腎功能衰竭等。

1.2 研究分組

應(yīng)用隨機數(shù)字表法將入選患者分為艾司洛爾組30例、右美托咪定+艾司洛爾組30例。艾司洛爾組男性16例，女性14例，給予鹽酸艾司洛爾(愛絡(luò)，2 ml：0.2 g，批號：6E0042C04，齊魯制藥有限公司)，負荷量0.5 mg/kg靜推2 min，其后以0.05～0.2 mg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入；右美托咪定+艾司洛爾組男性21例，女性9例，先給予鹽酸艾司洛爾負荷量0.5 mg/kg靜推2 min，其后聯(lián)合鹽酸右美托咪定注射液(艾貝寧，2 ml：200 μg，批號：15030932，江蘇省新晨醫(yī)藥公司)，按1 μg·kg-1·10 min-1靜脈泵入，10 min后改為維持量泵入，維持量為0.5 μg·kg-1·h-1。本研究方案經(jīng)河南省人民醫(yī)院倫理委員會批準[倫理批號：2015倫審第(5)號]，所有患者均已簽署知情同意書。

1.3 研究方法

所有患者給予24 h心電監(jiān)護、吸氧，并給予維持生命體征、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及改善心功能等綜合治療。

基線資料收集：記錄患者一般情況，包括年齡、性別及體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)；采集患者入住CCU時的血生化指標，包括肌酐、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。

血漿BNP濃度測定：患者入住CCU時及治療3 d后分別于清晨取血2 ml，快速熒光免疫法檢測血漿BNP濃度(Triage Mtetr，BIOSITE公司)。

脈搏指示連續(xù)心輸出量監(jiān)測(pulse indicator continuous cardiac output，PiCCO)實施：在股動脈與鎖骨下靜脈(頸內(nèi)靜脈)分別置入動脈壓力管及中心靜脈管，連接PiCCO模塊。快速推注冰鹽水15 ml，連續(xù)測定3次心輸出量，記錄PiCCO波形、心臟指數(shù)(cardiac index，CI)、血管外肺水(extravascular lung water，EVLW)、平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心率(heart rate，HR)，取其平均值，觀察治療前和治療后3 d血流動力學變化。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 基線資料

兩組年齡、性別、BMI、肌酐、TC、TG、HDL-C、LDL-C、合并高血壓及糖尿病病史比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)，見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.2 交感電風暴控制情況

心電監(jiān)護顯示，經(jīng)治療3 d后，右美托咪定+艾司洛爾組心室顫動發(fā)作次數(shù)明顯少于艾司洛爾組，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.040)；右美托咪定+艾司洛爾組較艾司洛爾組的室性心動過速發(fā)作次數(shù)有下降趨勢，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組交感電風暴控制情況次/d)

注：與艾司洛爾組比較，aP<0.05

2.3 PiCCO血流動力學監(jiān)測結(jié)果及BNP檢測結(jié)果

PiCCO監(jiān)測顯示，治療前兩組CI下降，EVLW升高；經(jīng)治療3 d后，兩組的CI和EVLW均明顯改善，且右美托咪定+艾司洛爾組較艾司洛爾組改善更加明顯(P=0.004，P=0.037)，而兩組MAP和HR比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均為P>0.05)。

BNP檢測結(jié)果顯示，治療前兩組BNP均升高；治療后兩組BNP均明顯下降，且右美托咪定+艾司洛爾組下降更明顯(P=0.045)，見表3。

3 討論

交感神經(jīng)活性亢進易誘發(fā)心血管事件發(fā)生，尤其是交感電風暴，可直接危及患者生命。體內(nèi)兒茶酚胺在交感電風暴時迅速升高數(shù)十甚至上千倍[3]，兒茶酚胺過量釋放可直接對心臟產(chǎn)生毒性作用[4]，大量的兒茶酚胺作用于相應(yīng)受體，使細胞膜離子通道的構(gòu)型發(fā)生改變，導致大量K+外流，Na+、Ca2+離子內(nèi)流，從而引發(fā)各種心律失常，特別是惡性室性心律失常(室性心動過速、心室顫動)反復(fù)發(fā)作，以及頻繁的電復(fù)律，加重腦缺血的同時進一步導致中樞性交感興奮，形成交感電風暴的惡性循環(huán)。β受體拮抗劑是公認的拮抗交感神經(jīng)亢進的有效方法，但其對血壓、心率的負性肌力作用，使其在臨床上應(yīng)用受限。電除顫是及時終止惡性室性心律失常最有效的方法[5]。然而，電除顫所致的心肌細胞內(nèi)排K+也會促使惡性室性心律失常事件的發(fā)生，反復(fù)電除顫給患者造成的精神刺激會進一步興奮交感神經(jīng)活性，從而導致惡性循環(huán)危及患者生命[6]。指南中指出β受體阻滯劑是藥物治療交感電風暴的首選，最新研究表明在兒茶酚胺敏感性多形性室性心動過速合并竇房結(jié)功能不全中應(yīng)用β受體阻滯劑同樣是安全有效的[7]。新型鎮(zhèn)靜劑右美托咪定具有抗交感神經(jīng)活性和鎮(zhèn)靜作用，聯(lián)合β受體阻滯劑艾司洛爾可加強抗交感神經(jīng)活性作用，減少交感電風暴的發(fā)作次數(shù)，從而獲得一定的臨床療效。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療前兩組交感電風暴發(fā)作次數(shù)無明顯差異，而治療后均得到改善，但右美托咪定+艾司洛爾組的室性心動過速、心室顫動發(fā)作次數(shù)更少，交感神經(jīng)活性亢進控制情況更好。方志成等[8]研究也證實，右美托咪定可減少交感電風暴的發(fā)作頻率。考慮其可從以下幾方面發(fā)揮作用：(1)增強抗交感神經(jīng)活性的作用。β腎上腺素能受體拮抗劑艾司洛爾，抑制外周交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素、腎上腺素，能降低交感神經(jīng)活性。右美托咪定系高選擇性強效中樞性α2腎上腺素能受體激動劑，能夠通過興奮腦內(nèi)藍斑核內(nèi)的α2腎上腺素能受體，對腺苷酸環(huán)化酶產(chǎn)生抑制；其次，還可通過Ca2+激活的K+通道產(chǎn)生K+外流，抑制Ca2+內(nèi)流，最終抑制血漿去甲腎上腺素、腎上腺素釋放，拮抗交感神經(jīng)活性。二者雖作用途徑不一樣，但有效地抑制了交感神經(jīng)活性。聯(lián)合應(yīng)用增強了抗交感神經(jīng)活性，使交感電風暴發(fā)作頻率明顯減少[9]；(2)鎮(zhèn)靜作用。右美托咪定能直接抑制交感神經(jīng)活性，拮抗中樞神經(jīng)藍斑核神經(jīng)元放電，藍斑是腦內(nèi)負責調(diào)節(jié)覺醒與睡眠的關(guān)鍵部位，右美托咪定通過作用于腦干藍斑核內(nèi)α2-AAR(α2腎上腺素能受體的A亞型)而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、催眠與抗焦慮作用，避免焦慮、恐懼致交感神經(jīng)激動而誘發(fā)交感電風暴。大多數(shù)患者因?qū)谛牟”O(jiān)護病房環(huán)境陌生、頻繁電擊、疾病嚴重性、各種機器的噪音等恐懼、焦慮而更易誘發(fā)交感電風暴發(fā)作。右美托咪定的鎮(zhèn)靜作用可減少患者的焦慮、恐懼而減少交感電風暴的發(fā)作[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定+艾司洛爾組較艾司洛爾組室性心動過速發(fā)生次數(shù)有下降趨勢；(3)改善心功能作用。CI、EVLW和BNP監(jiān)測結(jié)果顯示，右美托咪定+艾司洛爾組心功能狀態(tài)得到明顯改善，可能與其治療能有效抑制交感神經(jīng)活性、減少交感電風暴發(fā)生有關(guān)[11]，而心功能改善進而可減少交感電風暴發(fā)作頻率，有效控制交感電風暴的發(fā)作[8]。

表3 PiCCO血流動力學監(jiān)測及BNP檢測結(jié)果

注：與右美托咪定+艾司洛爾組比較，aP=0.004，bP=0.037，cP=0.045

PiCCO監(jiān)測顯示，兩組MAP、HR比較無明顯差異，表明兩組治療對血壓、心率影響相似，不引起明顯低血壓、緩慢心律失常的發(fā)生，臨床應(yīng)用相對安全[12]。

綜上，右美托咪定聯(lián)合艾司洛爾可有效抑制交感神經(jīng)活性，改善心功能，治療交感電風暴效果較好。對血流動力學影響小，臨床應(yīng)用相對安全；其次，在臨床上應(yīng)用β受體拮抗劑有禁忌證時，右美托咪定可代替艾司洛爾用于交感電風暴的治療[13]。但右美托咪定是靜脈制劑，限制了其在臨床中的應(yīng)用。由于本研究例數(shù)較少，是否與艾司洛爾一樣可降低交感電風暴遠期再發(fā)，需要我們在今后的臨床研究中進一步探討。

利益沖突：無