直腸癌化療后并發(fā)血管麻痹綜合征一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

竺易君 白元 韓一平

200433 上海長(zhǎng)海醫(yī)院全科規(guī)培基地(竺易君、韓一平)，心血管內(nèi)科(白元)，呼吸內(nèi)科(韓一平)

1 臨床資料

患者女性，73歲，因“化療后惡心、嘔吐、少尿20 d，發(fā)作性意識(shí)喪失5 d”于2017年3月20日收入心血管內(nèi)科。2016年10月，患者因糞便隱血陽(yáng)性，行腸鏡活檢病理確診“直腸中～低分化腺癌”后行直腸癌根治術(shù)。術(shù)后于2017年2月6日啟動(dòng)XELOX方案化療(奧沙利鉑130 mg/m2，d1+卡培他濱 850～1 250 mg/m2，每日2次，d1～14，每3周重復(fù)1次為1個(gè)療程)。2017年2月27日，患者第2次應(yīng)用奧沙利鉑后出現(xiàn)惡心、嘔吐伴尿量進(jìn)行性減少。3月5日因24 h無(wú)尿就診當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院，血液生化提示腎功能受損：肌酐344 μmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率57.4 ml/min。當(dāng)?shù)厣鐓^(qū)醫(yī)院治療無(wú)效后于3月8日以“急性腎損傷”轉(zhuǎn)至我院腎內(nèi)科。入院時(shí)復(fù)查腎功能：血肌酐405 μmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率13.2 ml/min，尿素氮40.6 mmol/L，胱抑素C 3.43 mg/L。經(jīng)積極補(bǔ)液(24 h補(bǔ)液量為2 500 ml)、抑酸止吐、改善腎臟微循環(huán)、清除氧自由基等治療7 d后，患者腎小球?yàn)V過(guò)率逐步恢復(fù)，肌酐、尿素氮進(jìn)行性下降，尿量恢復(fù)至2 600 ml/24 h。3月15日上午11時(shí)患者無(wú)誘因突發(fā)意識(shí)不清，大汗淋漓、呼之不應(yīng)，血壓進(jìn)行性下降至60/30 mmHg，心率120次/min，節(jié)律齊，血糖、電解質(zhì)、心肌損傷標(biāo)記物及神經(jīng)系統(tǒng)查體均陰性。立即予以去甲腎上腺素靜推，多巴胺持續(xù)靜脈泵入升壓，血壓可維持在120/70 mmHg左右。2 h后患者血壓再次下降至49/26 mmHg，增加多巴胺劑量。因患者仍多次發(fā)生嚴(yán)重低血壓，在維持原晶體補(bǔ)液量同時(shí)積極輸注血漿、白蛋白并聯(lián)合應(yīng)用去甲腎上腺素及間羥胺，血壓尚可維持在140/70 mmHg左右，但波動(dòng)頻繁，多次出現(xiàn)嚴(yán)重的低血壓昏迷，遂以“頑固性低血壓”轉(zhuǎn)入心血管內(nèi)科進(jìn)一步治療。既往患者甲狀腺功能減退病史5年，長(zhǎng)期服用優(yōu)甲樂(lè)50 μg/d。出生于原籍，否認(rèn)血吸蟲(chóng)、疫水、疫區(qū)接觸史。長(zhǎng)期從事文職工作，目前已退休，無(wú)工業(yè)毒物、粉塵、放射性物質(zhì)接觸史。無(wú)煙酒史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。否認(rèn)家族性、遺傳性和精神性疾病史。體格檢查：體溫：36.8℃，脈搏：118次/min，呼吸：20次/min，血壓：134/70 mmHg(血管活性藥物維持下)，SpO2：99%。手足皮膚溫暖，脈搏搏動(dòng)有力，雙肺叩診清音，呼吸規(guī)整，聽(tīng)診呼吸音清，未聞及干濕啰音。心前區(qū)無(wú)隆起，心尖搏動(dòng)未見(jiàn)異常，心濁音界未見(jiàn)異常，心率118次/min，律齊，各瓣膜區(qū)聽(tīng)診未聞及病理性雜音，無(wú)心包摩擦音。腹平坦，右下腹可見(jiàn)結(jié)腸造瘺口。雙下肢肌力3級(jí)，神經(jīng)查體陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.56×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.18×109/L，血紅蛋白69 g/L；肝腎功能：總蛋白57 g/L，白蛋白34 g/L，谷氨酸轉(zhuǎn)氨酶27 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)氨酶40 U/L，尿素氮8.3 mmol/L，肌酐81 μmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率63.7 ml/min；甲狀腺功能：T3 0.9 nmol/L(參考值：1.3～3.1 nmol/L)，TSH 2.24 mIU/L(參考值：0.27～4.2 mIU/L)；心肌酶譜、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素、自身免疫指標(biāo)檢查未見(jiàn)異常；超聲心動(dòng)圖示心臟各房室大小正常，左室順應(yīng)性下降，左室收縮功能正常；床旁心電圖示竇性心動(dòng)過(guò)速；床旁胸部X線片、頭顱磁共振成像未見(jiàn)異常。治療措施：患者入心血管內(nèi)科后給予吸氧、心電監(jiān)護(hù)、監(jiān)測(cè)尿量、監(jiān)測(cè)24 h有創(chuàng)動(dòng)脈血壓(ABP，圖1)。經(jīng)全科疑難病例討論后診斷為血管麻痹綜合征所致頑固性低血壓，遂調(diào)整治療方案如下：(1)進(jìn)一步補(bǔ)液擴(kuò)容；(2)多藥聯(lián)合升壓；(3)改善循環(huán)血管張力：給予潑尼松/鹽酸異丙嗪等；(4)對(duì)癥支持治療?；颊哐獕浩椒€(wěn)，最終以小劑量激素及鹽酸米多君片維持，23 d后病情平穩(wěn)出院。

患者24 h血壓波動(dòng)極大，箭頭所示患者曾多次發(fā)生嚴(yán)重低血壓圖1 患者24 h有創(chuàng)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)

2 討論

血管麻痹綜合征(vasoplegic syndrome，VS)又稱血管擴(kuò)張性休克，是一組以頑固性低血壓和高排低阻性休克為特征，血管收縮與舒張調(diào)節(jié)功能受損的循環(huán)紊亂綜合征[1]。VS通常并發(fā)于重癥感染性休克、嚴(yán)重創(chuàng)傷及外科手術(shù)后，尤以心臟外科體外循環(huán)術(shù)后報(bào)道居多[2-5]。目前VS公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無(wú)統(tǒng)一定論，現(xiàn)今國(guó)內(nèi)常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)一般如下[5]：(1)嚴(yán)重的低血壓，平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure，MAP)<70 mmHg；(2)心臟指數(shù)( cardiac index，CI)正?；蛏?，往往≥2.5 L·min-1·m-2；(3)外周阻力指數(shù)(systemic vascular resistance index，SVRI)<1 400 dyn·s·cm-5，肢端毛細(xì)血管充盈可，氧飽和度正常；(4)補(bǔ)液擴(kuò)容對(duì)改善血流動(dòng)力學(xué)狀況無(wú)明顯幫助；(5)較長(zhǎng)時(shí)間大劑量應(yīng)用升壓藥物癥狀糾正困難；(6)除外其他并發(fā)癥。此外，國(guó)外部分學(xué)者指出，運(yùn)用大劑量升壓藥才能維持血壓在一定值的狀況也被認(rèn)為是血管麻痹[6]，如去甲腎上腺素≥0.15 μg·kg-1·min-1，多巴胺≥10μg·kg-1·min-1或血管升壓素(vasopressin，VP)>4 U/h。從本例患者有創(chuàng)動(dòng)脈血壓監(jiān)測(cè)中不難發(fā)現(xiàn)，在充分補(bǔ)液擴(kuò)容及大劑量、多種升壓藥物聯(lián)合應(yīng)用下，其血壓雖可維持在150/90 mmHg左右，但極不穩(wěn)定。更換及嘗試減量部分升壓藥物時(shí)，血壓便不能維持，多次發(fā)生嚴(yán)重的低血壓，且MAP均小于70 mmHg，符合頑固性低血壓臨床表現(xiàn)。體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查提示患者四肢末端皮膚濕暖、膚色潮紅、脈搏快速有力，尿量正常，脈氧飽和度正常，符合高排低阻性休克表現(xiàn)，故診斷為VS。

目前關(guān)于VS的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，其可能的機(jī)制主要包括以下3種學(xué)說(shuō)[7-9]：(1)ATP敏感的K+通道的激活學(xué)說(shuō)(KATP)：Landry等[7]的研究顯示，各種因素導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)可促使體內(nèi)的氧化應(yīng)激增強(qiáng)，消耗血管平滑肌內(nèi)ATP水平，降低ATP濃度，激活KATP通道，導(dǎo)致K+外流增多，Ca2+內(nèi)流受限，從而抑制血管平滑肌的收縮力；(2)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)的形成：炎癥因子如白細(xì)胞介素1和6、腫瘤壞死因子α、干擾素等，均可激活iNOS，從而產(chǎn)生內(nèi)源性一氧化氮(nitric oxide，NO)。NO通過(guò)增加平滑肌內(nèi)環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷(cGMP)含量介導(dǎo)血管擴(kuò)張，同時(shí)降低血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺類敏感性，產(chǎn)生抵抗[7，9]；(3)VP系統(tǒng)的耗竭學(xué)說(shuō) ：休克初期，垂體代償性釋放VP有助于血管張力的維持，從而維持動(dòng)脈血壓，但隨著時(shí)間推移，垂體儲(chǔ)存的VP釋放殆盡，導(dǎo)致血漿中VP不足，不能維持血壓[9]?，F(xiàn)今暫無(wú)證據(jù)表明VS的發(fā)生是否由單因素造成，其發(fā)生發(fā)展過(guò)程可能是上述3種因素共同交互導(dǎo)致。本例患者系直腸癌術(shù)后化療不耐受導(dǎo)致急性腎功能受損，反復(fù)惡心、嘔吐導(dǎo)致容量不足并加重腎功能受損。機(jī)體在化療因素、容量不足及急性腎功能受損三重打擊下誘發(fā)應(yīng)激狀態(tài)，并產(chǎn)生一系列復(fù)雜的炎癥反應(yīng)，各類炎癥因子及內(nèi)毒素不斷蓄積，通過(guò)KATP及iNOS途徑影響血管平滑肌的收縮性及對(duì)兒茶酚胺的敏感性，致使外周血管阻力下降，循環(huán)血管擴(kuò)張。但因早期急性腎功能受損處于無(wú)尿期，且補(bǔ)液充分及垂體代償性釋放VP，患者并未出現(xiàn)低血壓癥狀。而治療后期，患者腎功能恢復(fù)，尿量逐漸增多但補(bǔ)液量未及時(shí)增加，同時(shí)垂體代償釋放的VP耗盡，內(nèi)環(huán)境的紊亂并未得到改善，致使血管內(nèi)皮進(jìn)一步受損，血管收縮力持續(xù)下降，最終導(dǎo)致VS的發(fā)生。

血管麻痹綜合征一經(jīng)確診，應(yīng)當(dāng)早期、長(zhǎng)時(shí)間地應(yīng)用腎上腺素或去甲腎上腺素直至癥狀消失。目前對(duì)于VS的治療經(jīng)驗(yàn)大多來(lái)自心臟外科手術(shù)后，Nygren等[9]的研究報(bào)道，對(duì)VS的患者早期使用大劑量去甲腎上腺素，并使MAP維持在75 mmHg時(shí)，腎氧供和腎小球?yàn)V過(guò)率均較MAP在60 mmHg時(shí)有所提高。對(duì)于存在兒茶酚胺抵抗嚴(yán)重的患者，單獨(dú)使用去甲腎上腺素效果不佳，可采用聯(lián)合用藥策略。Comes等[10-11]報(bào)道，對(duì)體外循環(huán)術(shù)后及非體外循環(huán)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后發(fā)生VS的患者使用去甲腎上腺素劑量達(dá)0.12～5.00 μg·kg-1·min-1，治療時(shí)間窗在8～144 h，均取得了良好效果?？梢?jiàn)對(duì)于VS患者升壓藥物的治療并無(wú)固定的推薦劑量或規(guī)律可循。本例患者在發(fā)生頑固性低血壓后，立即予以去甲腎上腺素劑量達(dá)0.9 μg·kg-1·min-1，共使用15 d，因存在兒茶酚胺抵抗，聯(lián)用的多巴胺及間羥胺等血管收縮藥物也分別持續(xù)了7和10 d。而近年來(lái)，越來(lái)越多的文獻(xiàn)報(bào)道VP及亞甲藍(lán)在治療VS中治療地位不斷上升，尤其在兒茶酚胺抵抗的患者中應(yīng)用可顯著減少去甲腎上腺素的用量及持續(xù)時(shí)間[12-13]。但兩者使用劑量、療效和安全性仍存在臨床爭(zhēng)議，需要更多臨床試驗(yàn)加以證實(shí)?？傊?，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早期大劑量運(yùn)用去甲腎上腺素是挽救VS患者生命的關(guān)鍵。目前對(duì)于VS的治療方法仍僅屬于血流動(dòng)力學(xué)支持，但隨著認(rèn)識(shí)和研究的深入，相信終將找到一種切實(shí)可行的治療手段，提高臨床救治率。

利益沖突：無(wú)