三氧治療肩周炎的相關(guān)機(jī)制和治療進(jìn)展

楊岳 趙文勝*

310003 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院（趙文勝）

肩周炎是因肩部外傷、勞損、受寒、退行性改變引起肩關(guān)節(jié)周圍軟組織充血、水腫、滲出、粘連等無菌性炎癥所致的以肩部疼痛、肩關(guān)節(jié)活動(dòng)障礙為主的綜合征?？勺园l(fā)發(fā)生或繼發(fā)于肩部外傷或手術(shù)后。臨床表現(xiàn)為肩關(guān)節(jié)周圍疼痛，肩關(guān)節(jié)各個(gè)方向主動(dòng)和被動(dòng)活動(dòng)度降低，影像學(xué)檢查除骨量減少外無明顯異常。有研究報(bào)道，肩周炎好發(fā)于40～70歲的中老年人，在這個(gè)年齡段有2%～5%的患病率，女性較男性多見，左右手無明顯差異。肩周炎具有遺傳易感性，白種人、陽性家族史及HLA-B27陽性者易感性更高。疼痛是肩周炎最主要的臨床癥狀之一，常呈漸進(jìn)性加重，夜間更為顯著。肩周炎癥狀的持續(xù)時(shí)間是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肩周炎在臨床上可分為疼痛期、凝肩期、緩解期三期，呈自限性特點(diǎn)。

1 肩周炎的發(fā)病機(jī)制及三氧治療肩周炎的理論依據(jù)

1.1 肩周炎發(fā)病機(jī)制 （1）肩關(guān)節(jié)的神經(jīng)分布：Aszmann等［1］報(bào)道肩關(guān)節(jié)囊前部是由肩胛上神經(jīng)腋神經(jīng)及胸外側(cè)神經(jīng)支配，而關(guān)節(jié)囊后部是由肩胛下神經(jīng)和一小束腋神經(jīng)支配，其神經(jīng)纖維來自于C5及C6脊髓節(jié)段，其中傳遞痛覺的神經(jīng)纖維來自于脊髓后角含肽小神經(jīng)元。王暉等［2］用免疫組化法檢測人肩關(guān)節(jié)囊降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）及P物質(zhì)（SP）免疫陽性神經(jīng)纖維，發(fā)現(xiàn)人肩關(guān)節(jié)囊的纖維層內(nèi)含有數(shù)量較多的CGRP及SP免疫陽性神經(jīng)纖維，并且呈獨(dú)立直行或網(wǎng)格交織。由此可推斷來自C5及C6脊髓的CGRP及SP免疫陽性神經(jīng)纖維可能是肩周炎痛覺傳遞的神經(jīng)纖維，即疼痛信號(hào)經(jīng)分布于肩關(guān)節(jié)的CGRP及SP免疫陽性神經(jīng)纖維傳遞至脊髓C5及C6節(jié)段的含肽小神經(jīng)元，再經(jīng)脊髓相應(yīng)神經(jīng)束上傳至大腦產(chǎn)生痛覺，這可能是肩周炎疼痛傳導(dǎo)的主要路徑，而肩關(guān)節(jié)囊內(nèi)神經(jīng)纖維分布密集是肩周炎患者疼痛劇烈的生理學(xué)基礎(chǔ)之一。（2）神經(jīng)源性炎癥：神經(jīng)源性炎癥是由C5細(xì)小的無髓鞘C纖維神經(jīng)元受到傷害性刺激后釋放神經(jīng)肽于外周組織，神經(jīng)肽作用于內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、免疫細(xì)胞及血管平滑肌等，繼而引起外周組織血管擴(kuò)張、局部充血、血流量增加且血管通透性增強(qiáng)、血漿蛋白滲出，引起組織水腫。表現(xiàn)為局部紅、腫、熱及痛覺過敏。CGRP是一種含有37個(gè)氨基酸的小分子肽，是目前已知體內(nèi)最強(qiáng)的擴(kuò)血管物質(zhì)，是一種內(nèi)源性保護(hù)因子，在中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布。其來源于腦及脊髓背角初級(jí)傳入纖維，主要由神經(jīng)細(xì)胞合成，其中外周神經(jīng)系統(tǒng)的CGRP在被根神經(jīng)節(jié)中合成，儲(chǔ)存于神經(jīng)末梢。其作為感覺神經(jīng)的主要遞質(zhì)，是產(chǎn)生痛覺的主要物質(zhì)，可將感覺信息傳遞給中樞神經(jīng)系統(tǒng)以調(diào)節(jié)神經(jīng)及血管的活動(dòng)。在受到刺激后，CGRP在初級(jí)感覺神經(jīng)元中合成、表達(dá)和釋放增加，順行向中樞傳導(dǎo)痛覺信息，逆行釋放于局部組織中，一方面可以增強(qiáng)其他炎癥介質(zhì)的釋放或加強(qiáng)致痛效應(yīng)，另一方面能調(diào)節(jié)感覺神經(jīng)末梢的興奮性，引起痛覺過敏［3］。SP是痛覺傳入神經(jīng)纖維末梢釋放的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，也是神經(jīng)致敏的產(chǎn)物之一，可以傳遞痛覺信息，其釋放與局部的神經(jīng)源性炎癥密切相關(guān)。目前認(rèn)為CGRP及SP介導(dǎo)的神經(jīng)源性炎癥在關(guān)節(jié)炎疼痛中發(fā)揮重要作用。Holzer等［4］發(fā)現(xiàn)神經(jīng)源性炎癥主要由CGRP和SP介導(dǎo)，且在多種慢性疼痛患者中發(fā)現(xiàn)CGRP和SP神經(jīng)肽表達(dá)升高。Singaraju等［5］發(fā)現(xiàn)在肩袖損傷患者中CGRP及SP明顯升高；Hagiwara等［6］發(fā)現(xiàn)肩周炎患者肩關(guān)節(jié)囊組織中CGRP及SP等基因表達(dá)顯著升高。Opree等［7］發(fā)現(xiàn)白介素l（IL-1）、白介素6（IL-6）及腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥介質(zhì)能介導(dǎo)CGRP的分泌，提示神經(jīng)源性炎癥與一些其他炎癥反應(yīng)之間密切相關(guān)。上述研究結(jié)果表明神經(jīng)源性炎癥在肩周炎疼痛中發(fā)揮重要作用，在肩周炎急性期，肩周炎的炎癥反應(yīng)與神經(jīng)源性炎癥可能相互影響，形成惡性循環(huán)，從而引起劇烈疼痛。（3）新生神經(jīng)纖維：肩周炎被認(rèn)為是一種以組織纖維化及局部無菌性炎癥為主的疾病，國外研究認(rèn)為肩周炎是細(xì)胞外基質(zhì)組織降解-重塑-再生循環(huán)不平衡所造成的結(jié)果。新近研究指出細(xì)胞粘合素C接受人轉(zhuǎn)化生長因子β-1的調(diào)節(jié)，粘纖蛋白和細(xì)胞粘合素C的mRNA高表達(dá)是囊膜損傷的標(biāo)志，表明上述物質(zhì)在肩關(guān)節(jié)的纖維化中起到一定作用。Xu對(duì)比了肩周炎和肩袖損傷患者的肩關(guān)節(jié)囊，發(fā)現(xiàn)肩周炎患者肩關(guān)節(jié)囊組織中新生神經(jīng)纖維分布更密集［8］，而新生神經(jīng)纖維通過影響疼痛感受器的結(jié)構(gòu)、功能及增強(qiáng)鈉離子通道的活性，在痛覺的產(chǎn)生與痛覺過敏的形成中發(fā)揮重要作用。（4）其他致痛因素：肩周炎患者糖尿病的病患率達(dá)24.2%，糖尿病患者肩周炎發(fā)病率達(dá)10%～20%，50%的糖尿病患者可并發(fā)周圍神經(jīng)病變，且糖尿病患者周圍神經(jīng)退行性變發(fā)生較早，因此，研究者推測周圍神經(jīng)退行性變及糖化終產(chǎn)物（AGEs）局部沉積是引起糖尿病肩周炎患者頑固性疼痛的原因。有學(xué)者提出褪黑素受體1A、1B及敏感離子通道3高表達(dá)在肩周炎患者夜間痛中起到重要作用。Xu等［9］研究了肩周炎的遺傳因素與人基質(zhì)金屬蛋白酶3（MMP-3）的單核苷酸多態(tài)性的關(guān)系，證明其遺傳易感性與MMP-3的變異性有關(guān)。

1.2 三氧治療肩周炎的理論依據(jù) 肩周炎的治療主要有兩個(gè)目的：緩解疼痛和恢復(fù)關(guān)節(jié)活動(dòng)度。目前臨床上有多重治療方法，包括傳統(tǒng)的口服藥物、針灸、推拿、粘連松解術(shù)治療以及近年來新興的沖擊波、射頻治療、富血小板血漿關(guān)節(jié)腔注射、三氧注射等療法，均有一定的療效。其中三氧注射在肩周炎的治療中起到了一定的效果。三氧是一種不穩(wěn)定的氣體，為淡藍(lán)色、有濃烈特殊臭味，具有很強(qiáng)的氧化能力。其在肩周炎及其他疼痛性疾病中治療的理論基礎(chǔ)主要有以下幾點(diǎn)。（1）三氧作為強(qiáng)氧化劑，與血漿作用后產(chǎn)生H2O2激活人體免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生白細(xì)胞介素、干擾素等細(xì)胞因子以增強(qiáng)機(jī)體免疫；同時(shí)三氧進(jìn)入機(jī)體后瞬間可增加自由基數(shù)量，使超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和還原酶等抗氧化酶過表達(dá)，中和過量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）。（2）三氧作用后可以滅活緩激肽等致痛物質(zhì)，調(diào)節(jié)血清素水平，可刺激免疫抑制因子IL-1、IL-12、IL-10、IL-15和成纖維生長因子（transferring growth factor，TGF）β1的釋放，抑制超強(qiáng)免疫反應(yīng)，從而減輕炎性反應(yīng)。（3）血管內(nèi)皮細(xì)胞受到三氧刺激釋放NO及血小板源性生長因子（platelet-Derived growth factor，PDGF）等物質(zhì)，引起血管擴(kuò)張，局部微循環(huán)得到改善，水腫減輕，從而促進(jìn)炎癥吸收。（4）三氧注射后可直接作用于局部神經(jīng)末梢，刺激其釋放內(nèi)啡肽等物質(zhì)阻斷有害信號(hào)向中樞的傳遞，同時(shí)刺激神經(jīng)末梢抑制性中間神經(jīng)元釋放腦啡肽等物質(zhì)以及促使激肽釋放酶、環(huán)氧合酶等的滅活，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛作用，這種鎮(zhèn)痛作用在注射后可迅即出現(xiàn)，此為三氧治療軟組織炎性痛的主要依據(jù)。（5）三氧可使細(xì)胞內(nèi)2，3-二磷酸甘油酸含量增加，使氧合血紅蛋白解離曲線右移，增加氧氣的釋放，減輕局部組織的缺氧，增加局部組織的抗炎能力。醫(yī)用三氧局部注射可有效地緩解肩周炎患者的疼痛，改善肩關(guān)節(jié)的活動(dòng)度，使肩關(guān)節(jié)功能得以恢復(fù)。

2 三氧在肩周炎治療中的應(yīng)用

2.1 三氧在疼痛性疾病中的應(yīng)用 一項(xiàng)關(guān)于膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射三氧治療骨性關(guān)節(jié)炎的meta分析表明：關(guān)節(jié)內(nèi)注射三氧的療效明顯優(yōu)于安慰劑，略低于其他對(duì)照注射劑，但無顯著性差異，臨床效能可持續(xù)3～6個(gè)月，且并未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥［10］。一項(xiàng)關(guān)于慢性足底筋膜炎治療的研究表明，與皮質(zhì)類固醇注射相比，三氧注射治療可以起到更持久的治療效果［11］。局部注射三氧可以使緩激肽失活，并且可以釋放中和促炎細(xì)胞因子如干擾素-α和腫瘤壞死因子-α等，此外如激肽釋放酶、環(huán)氧合酶等的變形有助于內(nèi)啡肽的形成和疼痛受體的修飾［12］，同時(shí)三氧還可以起到肌肉松弛的作用。當(dāng)關(guān)節(jié)囊內(nèi)注入三氧時(shí)，能刺激成纖維細(xì)胞關(guān)節(jié)的修復(fù)能力并且促進(jìn)新的軟骨生長以及減少炎癥。

2.2 三氧在肩周炎中的應(yīng)用 一項(xiàng)臨床研究表明，肩關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射醫(yī)用三氧治療肩周炎，臨床有效率達(dá)＞90%，且療效可維持＞6個(gè)月。尤其是三氧聯(lián)合消炎鎮(zhèn)痛液注射、針刀松解或玻璃酸鈉注射等方法時(shí)，療效更為顯著。蔡琳等［13］在CT引導(dǎo)下在肩關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射40μg/ml三氧20ml，治療后3個(gè)月與6個(gè)月患者VAS評(píng)分均有下降。劉永霞［14］觀察研究了消炎鎮(zhèn)痛液局部痛點(diǎn)注射聯(lián)合三氧治療肩周炎的臨床效果。對(duì)52例診斷為肩周炎的患者采用痛點(diǎn)注射療法，先在痛點(diǎn)處注射消炎鎮(zhèn)痛液2～3ml，再注射濃度35μg/ml及醫(yī)用三氧3～5ml。結(jié)果顯示52例患者中治愈28例，占53.8%，顯效13例，占25%，有效8例，占15.4%，無效3例，占5.8%。王鳳林［15］對(duì)肩周炎患者行臂叢神經(jīng)阻滯手法松解后行三氧關(guān)節(jié)腔及痛點(diǎn)注射，采用40μg/ml濃度，關(guān)節(jié)腔內(nèi)15ml，痛點(diǎn)3ml注射，治療1個(gè)療程后總體有效率達(dá)94%。談天明等［16］對(duì)肩周炎患者行肩關(guān)節(jié)痛點(diǎn)三氧注射，濃度20μg/ml，劑量2ml，聯(lián)合關(guān)節(jié)松動(dòng)治療，治療愈顯率優(yōu)于傳統(tǒng)針刺及推拿療法。由此認(rèn)為，關(guān)節(jié)內(nèi)及痛點(diǎn)三氧注射是一種微創(chuàng)、安全有效的肩周炎的治療方法。

3 存在的問題和挑戰(zhàn)

Bocci［17］將醫(yī)用臭氧的治療濃度分為三個(gè)等級(jí)，即高濃（50～80μg/ml），中等濃度（30～50μg/ml）和低濃度（10～30μg/ml）?；A(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究以及臨床實(shí)際工作中發(fā)現(xiàn)，過高濃度的三氧會(huì)對(duì)關(guān)節(jié)軟骨產(chǎn)生損害。伍筱梅等［18］通過對(duì)兔膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎模型實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，膝關(guān)節(jié)腔注射20μg/ml和40μg/ml的醫(yī)用三氧研究后發(fā)現(xiàn)注射濃度為20μg/ml的三氧關(guān)節(jié)軟骨產(chǎn)生了進(jìn)一步的損害，濃度40μg/ml的三氧使軟骨損害進(jìn)一步加重。余斌等［19］向大鼠關(guān)節(jié)腔注射三氧后對(duì)關(guān)節(jié)軟骨產(chǎn)生了明顯的損害作用。尹常寶等［20］對(duì)兔椎間盤進(jìn)行不同濃度三氧注射，發(fā)現(xiàn)≥50μg/ml濃度的三氧可以對(duì)髓核及纖維環(huán)產(chǎn)生較為明顯的病理性損害。因此，如何選定一個(gè)療效確切且副作用小的應(yīng)用濃度值得進(jìn)一步研究。