阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與肥胖相關(guān)的研究進展

王揚 朱魯平 陳仁杰，

OSAHS是現(xiàn)今最常見的睡眠呼吸障礙性疾病,很多人對此疾病不加以重視,亦不進行相關(guān)治療。近些年來,社會上越來越多的人被此疾病困擾,嚴重地降低了他們的生活質(zhì)量。尤其是合并肥胖的患者,更大程度地將自己暴露于心血管疾病和內(nèi)分泌紊亂的危險因素下。

1 OSAHS與肥胖定義、診斷標準

OSAHS是指在每夜7h睡眠過程中呼吸暫停及低通氣反復(fù)發(fā)作30次以上,或睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index,AHI）≥5。呼吸暫停是指睡眠過程中口鼻氣流停止持續(xù)時間≥10s。低通氣是指睡眠過程中呼吸氣流強度較基礎(chǔ)水平降低超過50%以上,并伴血氧飽和度（SaO2）下降超過4%。在臨床上表現(xiàn)為在睡眠過程中反復(fù)發(fā)生上氣道完全或部分塌陷,伴有打鼾、血氧飽和度頻繁下降,從而造成睡眠中斷和睡眠破碎、白天嗜睡、晨起頭痛、注意力不集中等癥狀。

多導(dǎo)睡眠圖（polysomnogram,PSG）是診斷OSAHS的金標準[1],AHI用來判斷OSAHS的病情程度：5～20 次/小時為輕度,21～40 次/小時為中度,＞40 次/小時為重度[2]。

世界衛(wèi)生組織（WHO）將體重過重和肥胖定義為對健康有風(fēng)險的異?；蜻^量的脂肪積聚。目前國際上常用來衡量人體胖瘦程度的指標為體重指數(shù)（body mass index,BMI）,BMI=體重（kg）/身高2（m）,WHO標準認為BMI在18.5～24.9kg/m2時為正常,25.0～29.9kg/m2 為偏胖,30～34.9kg/m2是肥胖,35～39.9kg/m2為重度肥胖,≥40kg/m2為極重度肥胖[3]。

2 肥胖者OSAHS的發(fā)生現(xiàn)況

眾所周知,肥胖是OSAHS的獨立危險因素,隨著全球肥胖率的增加,睡眠呼吸暫停的發(fā)病率也增加。與BMI正常的人群相比,BMI高的人群OSAHS風(fēng)險顯著增高,其中BMI≥35kg/m2的人群差異最顯著[4]。據(jù)相關(guān)文獻表明,所有診斷為OSAHS的患者中有70%都患有肥胖,三度肥胖患者（即BMI＞40kg/m2）的OSAHS發(fā)病率比一般人群高12至30倍[5]。黃祥亞等[6]通過對非肥胖組和肥胖組OSAHS患者的對比研究也證實了OSAHS與肥胖關(guān)系密切,且肥胖能在一定程度上加重OSAHS患者的病情嚴重程度。這一發(fā)現(xiàn)具有臨床意義,因為肥胖是OSAHS的可改變的危險因素。在一項研究中顯示,體重增加10%可預(yù)測AHI增加32%[7]。體重減輕可以改善OSAHS患者的癥狀,特別是對病態(tài)肥胖患者,效果更佳[8]。

Maxwell O.Akanb等在尼日利亞對744例參與者采用STOP-BANG問卷來評估OSAHS風(fēng)險,發(fā)現(xiàn)206名（27.7%）受訪者是肥胖（BMI≥30kg/m2）的。STOP-BANG問卷調(diào)查結(jié)果顯示,共有307名（41.3%）受訪者得分≥3,而37例（4.9%）得分≥5。非肥胖者中34.9%（188/538）受訪者符合OSAHS風(fēng)險標準,而肥胖者為57.8%（119/206）。同樣,與非肥胖者3%（16/538）相比,更多的肥胖者10.3%（21/206）符合高風(fēng)險OSAHS的標準；與BMI范圍為18.5～24.99 的患者相比,BMI＞35kg/m2的患者OSAHS風(fēng)險的可能性為15.76%[4]。

此外,OSAHS同樣是學(xué)齡兒童常見的疾病。全球范圍內(nèi),兒童肥胖的患病率估計為6.7%,預(yù)計2020年將達到9.1%[9]。根據(jù)世界衛(wèi)生組織關(guān)于兒童肥胖的最新報告,全球有超過四千萬5歲以下的兒童肥胖或超重,這比1990年的預(yù)估值增加了1000萬[10]。Saadoun Bin-Hasan 等[11]研究發(fā)現(xiàn),OSAHS 在低齡肥胖兒童中高度流行,患病率高達36.3%,而肥胖青少年發(fā)生OSAHS的幾率比非肥胖者高約4～5倍。兒童OSAHS在2～8歲時最常見的病因是腺樣體和/或扁桃體肥大[12,13]。在扁桃體和/或腺樣體切除術(shù)后,肥胖兒童的OSAHS治愈率卻明顯低于那些正常體重的兒童[14]。OSAHS嚴重影響了兒童關(guān)鍵階段的成長和神經(jīng)認知發(fā)展[15],應(yīng)該要引起我們的足夠重視。因此,OSAHS的早期識別和對低齡肥胖兒童進行有針對性的治療及干預(yù)可能會降低與OSAHS有關(guān)疾病的發(fā)病率。

3 對于肥胖者發(fā)生OSAHS的預(yù)測

在OSAHS和肥胖患病率如此居高不下的情況下,除了明確診斷外,對其的預(yù)測和評估顯得尤為重要。Yu-Jin G.Lee等[16]通過對大量不同年齡的肥胖的OSAHS患者研究發(fā)現(xiàn)肥胖對中年人OSAHS的風(fēng)險高于年輕人或老年人,特別是頸圍（NC）對中年人OSAHS嚴重程度的預(yù)測更為明顯。BMI、腰圍（WC）、NC和腰臀比（WHR）這四項人體測量指標在50～59歲和60～69歲患者的AHI中的變異性顯著大于最年輕（≤30歲）和最老（≥70歲）的人群。在所有年齡組中,除了年齡最小和年齡最大的分組外,所有患者的BMI和NC均與OSAHS的嚴重程度相關(guān),OSAHS的嚴重程度和NC之間的相關(guān)性在30～69歲之間呈線性增加,而BMI則相對穩(wěn)定。BMI和NC在50～59歲年齡組內(nèi)預(yù)測AHI的效果明顯,而NC是60～69歲年齡組的唯一顯著的預(yù)測指標。作者認為與WC的相對穩(wěn)定值相比,NC的預(yù)測值具有更高的可靠性。此外,國外研究表明柏林調(diào)查問卷（BQ）在證明肥胖患者發(fā)生OSAHS的高風(fēng)險患病率方面,也是一個有效和可靠的工具[5]。

更值得一提的是,肥胖兒童的危險因素在到達他們的成年期時依然存在,并且會導(dǎo)致更加嚴重疾病的產(chǎn)生[17]。兒科醫(yī)師建議使用PSG對可能有OSAHS風(fēng)險的打鼾患兒進行監(jiān)測,但是,由于兒科PSG設(shè)施的缺乏、患兒配合度差等原因,使用PSG篩查OSAHS的可行性不盡如人意。因此,確定能夠預(yù)測肥胖青少年OSAHS的篩查工具是重中之重。Indra Narang等[18]認為單純BMI的增加不能很好的預(yù)測青少年OSAHS,而頸圍的增加,是OSAHS一個很好的預(yù)測指標。頸圍與身高比值（neck:height ratio，NHR）升高與扁桃體肥大相關(guān)聯(lián),NHR≥0.25時與OSAHS的存在有著顯著的相關(guān)性。與單純腺樣體和扁桃體肥大相比,NHR與扁桃體肥大的聯(lián)合測量具有更好的預(yù)測能力,推薦用于識別OSAHS高風(fēng)險的肥胖青少年,并且在進一步驗證后可能用于門診診斷和篩查。

4 OSAHS與肥胖之間的相關(guān)機制

目前肥胖影響OSAHS的機制還未完全明確,國外相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)人類的舌頭上有脂肪沉積,舌頭內(nèi)的脂肪沉積量隨著人類肥胖的增加而增加，從而影響上呼吸道的大小。最重要的是,即使在控制BMI的研究中,發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的舌頭脂肪也比對照組多。因此,舌頭中的脂肪量可能是特定的脂肪分布[19-21]。

在肥胖癥中,不僅是肌肉,而且還有軟腭和扁桃體區(qū)域上的一層多余的脂肪會引起呼吸阻塞。這層脂肪實際上涉及到面部和頸部所有的肌肉,從而導(dǎo)致咽喉縮小,并且脂肪層的厚度與BMI的增加直接相關(guān)[5]。

脂肪細胞是脂聯(lián)素的重要來源,Fanfang Zeng等[22]通過對肥胖患者脂聯(lián)素水平的研究發(fā)現(xiàn),血漿脂聯(lián)素水平與AHI和BMI均呈負相關(guān),隨著肥胖受試者OSAHS嚴重程度的增加,脂聯(lián)素水平逐漸下降。另外,在對包括BMI和WC在內(nèi)的潛在混雜因素進行廣泛調(diào)整后,血漿脂聯(lián)素水平與OSAHS獨立相關(guān),表明脂聯(lián)素可能是肥胖和OSAHS相關(guān)的重要介質(zhì)。而在非肥胖組中,脂聯(lián)素水平與OSAHS程度之間沒有顯著關(guān)聯(lián),進一步表明脂聯(lián)素可能僅與肥胖人群中的OSAHS相關(guān)。與此同時,Sana Al Mutairi等[23]通過研究OSAHS的疾病標志物認為脂聯(lián)素是OSAHS患者疾病嚴重程度的獨立指標,可以作為評估其嚴重程度的有用標記物。

瘦素是由白色脂肪組織產(chǎn)生的,也被稱為飽腹激素,是食物攝入和身體能量平衡的主要介質(zhì),在代謝、免疫和炎癥中發(fā)揮多種調(diào)節(jié)作用,能作用于中樞呼吸控制核進而刺激通氣[24]。血漿中的瘦素水平與肥胖程度成正相關(guān),肥胖者體內(nèi)循環(huán)瘦素水平明顯升高,但是高水平瘦素的中心飽腹感作用和促進能量消耗的作用被消除了[25],原因是阻塞性睡眠呼吸暫停和間歇性缺氧造成了瘦素抵抗[26],進而不能通過中央調(diào)控上呼吸道通暢和控制膈肌[27],這可能在OSAHS的發(fā)病機制中起著重要作用,所以作者認為瘦素抵抗是治療OSAHS的靶點[24]。但矛盾的是,其他研究者發(fā)現(xiàn)在嚴重OSAHS患者體內(nèi)的瘦素水平出現(xiàn)反常下降,肥胖人群中的低水平瘦素也許可以作為評估發(fā)生嚴重OSAHS的一個指標，但這一結(jié)論還需要在實驗和人類肥胖模型中進行進一步的研究[23]。

肥胖與OSAHS密切相關(guān),兩者都會導(dǎo)致類似的心血管和代謝后果,越來越多的證據(jù)表明它們可能有協(xié)同作用。這種親密關(guān)系和相互作用形成了OSAHS與肥胖有多種心臟代謝并發(fā)癥的病理生理機制的假設(shè)[28]。OSAHS最顯著的特征是間歇性缺氧,而肥胖者體內(nèi)脂肪組織過多,血管功能受損,通過低氧衍生途徑介導(dǎo)脂肪組織的炎癥反應(yīng),進一步造成脂肪組織功能障礙,導(dǎo)致釋放游離脂肪酸激活不同的信號通路,阻礙了胰島素信號通路,造成胰島素抵抗和代謝功能障礙[29]。但上述觀點僅限于動物實驗,還需更多的人類實驗數(shù)據(jù)和臨床研究來證明。

5 OSAHS合并肥胖的治療

5.1 改變睡眠體位

研究表明,在不同程度的OSAHS患者中,仰臥位時的AHI均高于側(cè)臥位時的AHI,尤其在體位相關(guān)性O(shè)SAHS,體位療法能明顯改善患者的睡眠質(zhì)量,呼吸紊亂的癥狀也得到減輕,因此OSAHS患者可在睡眠時盡量采用側(cè)臥位[30]。但張潤等[31]研究發(fā)現(xiàn)若BMI值越大,患者改變睡眠體位時對AHI的產(chǎn)生的影響則越小,所以對于患有OSAHS合并肥胖的患者,改變睡眠體位卻很有可能效果不佳。因此,這類患者如果想獲得更好的治療效果,就需要采取其他更加積極有效的治療措施。

5.2 持續(xù)氣道正壓通氣治療（CPAP）

目前國內(nèi)外均推薦首選CPAP治療,并被推薦用于所有患有中度或重度OSAHS的肥胖癥患者。即在患者進入睡眠時,在其氣道上施加一個持續(xù)的外來氣壓,防止上氣道狹窄塌陷,從而使其氣道保持通暢。同時還能增加呼氣末時肺容量,在一定程度上通過反射機制和對頸部結(jié)構(gòu)產(chǎn)生的牽拉作用來維持患者睡眠時上呼吸道的通暢,降低AHI,使血氧飽和度恢復(fù)正常,從而糾正睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。王晶等[32]通過測量CPAP與減重聯(lián)合治療組患者治療后的體重、BMI、腰圍、頸圍,發(fā)現(xiàn)均顯著小于同組治療前,ERV%和FVC%均顯著大于同組治療前,遂認為CPAP與減重聯(lián)合治療OSAHS的效果顯著。

5.3 舌下神經(jīng)刺激

對于不能使用CPAP治療的患者,舌下神經(jīng)刺激是一種新的治療方法,即在吸氣期間刺激舌下神經(jīng)以激活睡眠患者的上呼吸道擴張肌[19]。刺激治療（STAR）試驗的12個月的數(shù)據(jù)制定的納入標準是,患者不能接受CPAP治療,而排除標準包括BMI＞32kg/m2,AHI＜20 或＞50 次事件/小時,以及在藥物誘導(dǎo)的睡眠期間通過內(nèi)鏡檢查顯示的上呼吸道完全塌陷。但所有這些標準的準確性仍然待定[33]。來自STAR試驗的18個月的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn),中位AHI從29.3降至9.7事件/小時,下降67.4%,中位氧飽和度指數(shù)(ODI)從25.4降至8.6事件/小時,下降67.5%。當(dāng)AHI至少減少50%且AHI低于20個事件/小時時定義為有效治療,據(jù)統(tǒng)計有64%的參與者在18個月的治療中獲得療效[34]。

5.4 減重治療

肥胖患者首先可以通過改善飲食方式、增加運動、干預(yù)行為方式以及聯(lián)合使用像奧利司他、氯卡色林、利拉魯肽等安全的減肥藥物來減輕體重[35]。但是當(dāng)以上方法都不起作用時,不妨嘗試減肥手術(shù)。減肥手術(shù)是一種在全球范圍廣泛使用的治療病態(tài)肥胖癥和相關(guān)合并癥的方式。病態(tài)肥胖率的增加、標準化技術(shù)的引入和高手術(shù)成功率,促使了減肥手術(shù)的數(shù)量不斷增加。在所有預(yù)定手術(shù)的患者中進行PSG監(jiān)測發(fā)現(xiàn)OSAHS的發(fā)生率為60%[36],但是這些患者中有近90%在測試前并不知道自己的OSAHS狀態(tài)[37],因此所有肥胖患者應(yīng)篩查OSAHS以降低圍手術(shù)期并發(fā)癥的風(fēng)險。另外還有很多術(shù)中注意事項,包括預(yù)充氧、誘導(dǎo)和氣管插管、CPAP、誘導(dǎo)期間呼氣末正壓、手術(shù)時小潮氣量的維持、多模式麻醉和鎮(zhèn)痛,避免使用阿片類藥物以免拔管時肌肉阻塞。還建議在術(shù)后早期采用CPAP和脈搏血氧儀最低限度持續(xù)監(jiān)測,采取的這一系列措施給進行減肥手術(shù)的OSAHS患者提供了最佳的圍術(shù)期護理[1]。

張俊昌等[38]通過總結(jié)國內(nèi)外減重外科手術(shù)發(fā)展史認為,減肥手術(shù)大概可分為限制攝入型、吸收不良型和聯(lián)合型三類。限制攝入型的代表術(shù)式有可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)和袖狀胃切除術(shù),這兩類手術(shù)是通過限制胃容積和減少攝入量來達到減重的目的,后者適用于高危、極重度肥胖與代謝病患者。吸收不良型的代表術(shù)式是膽胰轉(zhuǎn)流及十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)，此類手術(shù)通過曠置小腸后降低腸道吸收功能進而可以減重,但術(shù)后并發(fā)癥較多,手術(shù)風(fēng)險較高。聯(lián)合型的代表術(shù)式則是Roux-en-Y胃旁路手術(shù)（RYGB）,通過減少胃容積和曠置十二指腸、部分空腸來減少食物吸收。RYGB手術(shù)已被推廣為病態(tài)肥胖和OSAHS的有效治療方法,是目前減重效果最理想的手術(shù)方式。Huajun Xu等[39]的研究證明RYGB手術(shù)可以顯著降低OSAHS嚴重程度、肥胖和代謝障礙[39],能有效緩解呼吸暫停和間歇性缺氧,還能顯著降低肥胖高血壓患者的血壓[40],甚至具有抗糖尿病作用[41]。

6 結(jié)語

OSAHS的發(fā)生具有多種影響因素,任何單一治療方式難以讓所有患者都得到滿意的療效,因此需要重視個體化的綜合治療,OSAHS合并肥胖患者的治療需要在減重的基礎(chǔ)上配合CPAP、上氣道手術(shù)等治療措施,才能取得明顯或者更為長期的睡眠癥狀改善。在OSAHS和肥胖的患病率越來越高的情況下,除了對現(xiàn)有的患者進行治療,更重要的是對OSAHS的早期識別,尤其是要有針對性地對肥胖兒童進行早期干預(yù)及治療。目前有關(guān)肥胖對OSAHS的影響機制尚未具體明確,需要更多大量的研究來證實,繼而能夠給合并肥胖的OSAHS患者提供更加有效的治療方案。