增生性瘢痕治療研究進(jìn)展

龐 軻 劉一君 張 凱 王彥君 金越涵

增生性瘢痕為突出于皮膚表面并向周?chē)灰?guī)則擴(kuò)延的皮膚纖維化疾病，是組織修復(fù)的表現(xiàn)形式之一。組織修復(fù)主要包括組織再生和瘢痕修復(fù)兩種方式，當(dāng)創(chuàng)面組織細(xì)胞分裂能力較差或缺損面積較大時(shí)，組織修復(fù)即以瘢痕修復(fù)為主，且在瘢痕形成過(guò)程中存在非生理性應(yīng)答時(shí)便多表現(xiàn)為增生性瘢痕，不僅影響患者的容貌，而且還可伴隨疼痛、瘙癢等癥狀，甚至影響關(guān)節(jié)的功能。目前，增生性瘢痕的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床也僅是根據(jù)部分研究學(xué)者的不同學(xué)說(shuō)采取不同的治療方法。為此，筆者于本研究中將增生性瘢痕的治療現(xiàn)狀進(jìn)行了綜述，以期為增生性瘢痕治療的進(jìn)一步研究提供思路與幫助。

1 增生性瘢痕的病理生理學(xué)基礎(chǔ)

創(chuàng)傷修復(fù)的炎癥期、增殖期及重塑期中局部精細(xì)而有序的調(diào)控是形成生理性瘢痕組織的關(guān)鍵，而炎癥期組織細(xì)胞及分子水平的失調(diào)則是形成增生性瘢痕的重要原因[1]。

1.1 增生性瘢痕的組織學(xué)特點(diǎn)

正常情況下，瘢痕形成早期創(chuàng)面局部纖維母細(xì)胞聚集，隨即形成早期纖維組織，而當(dāng)組織修復(fù)調(diào)控失調(diào)時(shí)，纖維母細(xì)胞成熟后就會(huì)轉(zhuǎn)化為成纖維細(xì)胞并在過(guò)度增殖、肥大的同時(shí)，分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而促使Ⅰ型與Ⅲ型膠原蛋白，尤其是Ⅰ型膠原蛋白含量增加，且排列不規(guī)則[2]，最終形成增生性瘢痕。部分研究顯示，創(chuàng)面組織微循環(huán)障礙引發(fā)的缺氧應(yīng)激反應(yīng)可造成血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)大量增加而誘發(fā)增生性瘢痕的形成[3-4]。

1.2 增生性瘢痕的分子學(xué)特點(diǎn)

增生性瘢痕中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet derived growth factor，PDGF)及VEGF等細(xì)胞因子的表達(dá)水平顯著升高，其中TGF-β1、TGF-β2及TGF-β3的異常調(diào)節(jié)參與了增生性瘢痕中膠原蛋白的形成過(guò)程，且TGF-β-Smad/Wnt通路被認(rèn)為與瘢痕組織中膠原蛋白的形成相關(guān)性較大，Smad3參與了TGF-β1對(duì)增生性瘢痕的促進(jìn)作用[5-6]；TGF-β1可通過(guò)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)而使基質(zhì)蛋白的合成及降解紊亂，從而刺激纖維母細(xì)胞合成大量Ⅰ型與Ⅲ型膠原蛋白，造成細(xì)胞外基質(zhì)沉積[7]。VEGF的表達(dá)水平升高可使增生性瘢痕中新生大量血管，從而為瘢痕的異常增生提供營(yíng)養(yǎng)支持[8]。另外，膠原蛋白沉積造成微血管閉塞而引起的低氧環(huán)境可誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)的高表達(dá)，從而促進(jìn)VEGF的表達(dá)，最終形成惡性循環(huán)[9-10]。PDGF可促進(jìn)新生血管生成和膠原蛋白沉積，且對(duì)成纖維細(xì)胞有較強(qiáng)的促分裂作用[11]，還可通過(guò)紊亂MMP及金屬蛋白酶組織抑制物(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)之間的比例而減緩細(xì)胞外基質(zhì)的降解速度，最終導(dǎo)致增生性瘢痕的形成[12-13]。

此外，凋亡抑制基因AVEN的表達(dá)上調(diào)以及凋亡誘導(dǎo)基因p53的表達(dá)下調(diào)[14-15]、瘢痕組織中白細(xì)胞介素6(interleukin 6，IL-6)、白細(xì)胞介素8(interleukin 8，IL-8)等促炎性細(xì)胞因子的上調(diào)以及白細(xì)胞介素10(interleukin 10，IL-10)等抑炎性細(xì)胞因子的下調(diào)[16-17]均與增生性瘢痕的形成密切相關(guān)。

2 增生性瘢痕的治療進(jìn)展

目前，增生性瘢痕的治療方法主要有瘢痕內(nèi)藥物注射、彈力加壓、冷凍、基因調(diào)控、激光等非手術(shù)治療和手術(shù)治療兩大類(lèi)，且近年來(lái)，臨床上尤以瘢痕內(nèi)注射中藥制劑、基因調(diào)控和激光的應(yīng)用最為廣泛。

2.1 瘢痕內(nèi)注射中藥制劑

研究顯示，部分中藥制劑可通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β等的表達(dá)水平和(或)活化凋亡基因、抑制增殖基因等阻止增生性瘢痕的異常增生，并逐漸使其消退。

2.1.1丹參 詹建珍等的研究顯示，丹參中的主要脂溶性成分丹參酮ⅡA(tanshinone ⅡA，STS)可抑制多種組織中的成纖維細(xì)胞增殖，使其停滯在G0/G1期[18]；劉華等的研究證實(shí)，STS可通過(guò)調(diào)節(jié)TGF-β1、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-smooth muscle actin，α-SMA)等的表達(dá)水平抑制Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的合成或促進(jìn)MMP的生成而重塑異常沉積的膠原蛋白，進(jìn)而阻止增生性瘢痕的形成[19]；孫艷等的研究指出，STS可通過(guò)抑制缺氧條件下HIF-1α的過(guò)量表達(dá)而降低VEGF的表達(dá)水平，從而抑制增生性瘢痕組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖與遷移，減少增生性瘢痕的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)[20-21]；劉嘉楠等的研究認(rèn)為，燒傷患者早期應(yīng)用STS，可預(yù)防瘢痕組織的過(guò)度增生[22]。此外，與傳統(tǒng)的瘢痕內(nèi)注射曲安奈德相比，注射丹參提取物，不良反應(yīng)相對(duì)較少，安全性較高。

2.1.2黃芪 付昱等的研究認(rèn)為，黃芪內(nèi)含有的有效成分可通過(guò)抑制成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)及誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的凋亡而阻止增生性瘢痕的形成，促進(jìn)瘢痕組織的消退[23]；張艷等的研究顯示，黃芪內(nèi)含有的有效成分可通過(guò)下調(diào)TGF-β1 mRNA的表達(dá)水平，抑制Smad3信號(hào)通路，從而達(dá)到治療增生性瘢痕的效果[24]；Chen X等的研究指出，黃芪內(nèi)含有的黃芪甲甙可通過(guò)維持Ⅲ型膠原蛋白與Ⅰ型膠原蛋白的正常比例而達(dá)到防治增生性瘢痕的目的[25]；胡營(yíng)杰等的研究證實(shí)，黃芪內(nèi)含有的有效成分可通過(guò)調(diào)節(jié)MMP-9、PDGF等因子的表達(dá)水平而減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，控制創(chuàng)面愈合過(guò)程中的纖維化進(jìn)程[26]。然而，目前大部分研究尚處于黃芪對(duì)成纖維細(xì)胞的影響機(jī)制探討階段，有關(guān)黃芪對(duì)增生性瘢痕治療效果的研究較少，仍需進(jìn)一步深入研究探討。

2.2基因調(diào)控

研究顯示，人工修飾的外源基因可通過(guò)反義脫氧寡核苷酸microRNA阻止靶基因的轉(zhuǎn)錄而抑制成纖維細(xì)胞中miRNA的表達(dá)，進(jìn)而抑制增生性瘢痕的形成；向增生性瘢痕中轉(zhuǎn)染可表達(dá)負(fù)調(diào)控因子的基因能夠抑制增生性瘢痕的形成。另外，基于目前對(duì)增生性瘢痕的促成因子研究最多的是TGF-β和VEGF，故基因調(diào)控的研究也主要側(cè)重于對(duì)這兩種因子及其介導(dǎo)通路的抑制。

2.2.1TGF-β1相關(guān)性反義基因表達(dá)載體 TGF-β1可通過(guò)活化Smad2、Smad3、Smad4等下游信號(hào)因子并促使其進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)調(diào)控纖維化相關(guān)基因的表達(dá)而增加成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的沉積[27-28]。故部分研究學(xué)者將抑制纖維化過(guò)程中的關(guān)鍵因子TGF-β1和Smad作為切入點(diǎn)，進(jìn)行增生性瘢痕的防治。如將反義TGF-β1脫氧寡核苷酸注入瘢痕組織內(nèi)以阻斷TGF-β1/Smad信號(hào)通路的傳導(dǎo)，在防止纖維粘連的同時(shí)，降低TGF-β1介導(dǎo)的MMP9的表達(dá)水平，減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積[29]。

另外，部分研究學(xué)者鑒于microRNA-21可通過(guò)抑制Smad7的表達(dá)而促進(jìn)TGF-β1誘導(dǎo)細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，且在多器官的纖維化過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[30-31]，遂將反義microRNA-21慢病毒表達(dá)載體轉(zhuǎn)染至經(jīng)TGF-β1處理的瘢痕組織中，以阻斷microRNA-21的表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)Smad7的負(fù)調(diào)控作用，抑制增生性瘢痕的形成，取得了一定效果[32]。

2.2.2VEGF相關(guān)性反義基因表達(dá)載體 陳煜華等鑒于VEGF的高表達(dá)可促使瘢痕組織內(nèi)大量新生血管生成，從而為瘢痕的異常增生提供營(yíng)養(yǎng)支持，遂將攜帶有抑制VEGF表達(dá)的siRNA慢病毒表達(dá)載體轉(zhuǎn)染到了兔耳增生性瘢痕組織中，結(jié)果顯示，瘢痕組織中的毛細(xì)血管顯著退化乃至閉塞，微循環(huán)血量明顯減少，病理性瘢痕組織的增生受到抑制[33-34]。

此外，反義基因表達(dá)載體除可從源頭阻斷病理性瘢痕的形成外，對(duì)肺纖維化、腎間質(zhì)纖維化、部分癌癥等也具有一定的效用，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。

2.3 激光

目前，臨床上常用的激光主要包括脈沖染料激光(pulsed dye laser，PDL)、Nd:YAG激光、CO2激光、Er:YAG激光等，可根據(jù)不同病理性瘢痕組織的特點(diǎn)選擇不同的激光予以照射，以達(dá)到精準(zhǔn)消除瘢痕組織、減輕正常組織損傷的目的[35]。如Manuskiatti W等的研究顯示，PDL的吸收基團(tuán)主要是血紅蛋白，經(jīng)PDL照射后的瘢痕組織內(nèi)微血管迅速退化甚至閉塞，異常增生的瘢痕組織因缺乏營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)而停滯甚至消退[36]；另外，PDL還可通過(guò)抑制TGF-β1及增殖細(xì)胞核抗原的表達(dá)而阻止成纖維細(xì)胞的大量增殖及膠原蛋白的大量沉積，從而抑制瘢痕組織的形成[37-38]。李潔等的研究證實(shí)，早期應(yīng)用波長(zhǎng)為1064 nm的Nd:YAG激光對(duì)病理性瘢痕有一定的抑制作用，并可緩解紅斑、瘙癢等早期癥狀[39-40]。Giordano CN等的研究指出，CO2激光可抑制增生性瘢痕組織中TGF-β1的表達(dá)，Er：YAG激光可誘導(dǎo)增生性瘢痕組織中膠原蛋白的重塑[41]，最終達(dá)到消除增生性瘢痕的目的。

隨著激光技術(shù)的不斷發(fā)展，點(diǎn)陣激光技術(shù)的應(yīng)用越來(lái)越廣泛，與傳統(tǒng)激光的工作模式相比，點(diǎn)陣激光的微熱治療區(qū)周?chē)允钦＝M織，微熱治療區(qū)域內(nèi)的組織熱損傷后可促進(jìn)周?chē)M織中熱休克蛋白(heat shock proteins，HSP)的生成，進(jìn)而重塑膠原蛋白，以達(dá)到改善或消除病理性瘢痕的目的[42-43]。目前，臨床上將點(diǎn)陣激光分為點(diǎn)陣Er：YAG激光、超脈沖點(diǎn)陣CO2激光等剝脫性點(diǎn)陣激光和點(diǎn)陣Nd：YAG激光和點(diǎn)陣鉺玻璃激光等非剝脫性點(diǎn)陣激光兩大類(lèi)[44]，且尤以剝脫性點(diǎn)陣激光在增生性瘢痕中的應(yīng)用最為多見(jiàn)。另外，部分研究學(xué)者認(rèn)為，與點(diǎn)陣Er：YAG激光相比，超脈沖點(diǎn)陣CO2激光治療增生性瘢痕的效果更顯著[45]。

3 小結(jié)

隨著增生性瘢痕形成機(jī)制的研究不斷深入以及醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，瘢痕內(nèi)注射中藥制劑、基因調(diào)控和激光等增生性瘢痕的治療手段也取得了較大的成效。但值得注意的是，瘢痕內(nèi)注射中藥制劑雖可顯著抑制成纖維細(xì)胞的增生，且安全性較高、副作用較小、治療費(fèi)用較低，但由于中藥的有效成分復(fù)雜，導(dǎo)致其在臨床應(yīng)用時(shí)缺少足夠的理論依據(jù)來(lái)制定合理的給藥劑量及療程；基因調(diào)控雖可通過(guò)引入外源基因或反義基因調(diào)控成纖維細(xì)胞的基因表達(dá)，從根本上解決瘢痕組織增生的問(wèn)題，但臨床應(yīng)用時(shí)對(duì)醫(yī)務(wù)工作者的技術(shù)要求較高、費(fèi)用高昂，且在大面積增生性瘢痕中的可應(yīng)用性較低；激光治療的療效穩(wěn)定、可操作性較強(qiáng)，但不同程度的增生性瘢痕應(yīng)選擇何種波長(zhǎng)的激光尚無(wú)確切的標(biāo)準(zhǔn)，仍需進(jìn)一步深入研究探討。另外，增生性瘢痕的個(gè)體差異性較大，受種族、家族遺傳等多重因素影響[46-47]，故應(yīng)根據(jù)患者的皮膚類(lèi)型、年齡、創(chuàng)傷面積等情況制定個(gè)體化的治療方案。