失代償肝硬化致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展*

宋蒙勝 余霄 龐清江

（1.寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院，浙江寧波 315211；2.中國科學(xué)院大學(xué)寧波華美醫(yī)院骨科中心，浙江寧波 315010）

骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis,OP）是一種常見的全身性骨骼疾病，表現(xiàn)為骨量減少，骨微結(jié)構(gòu)破壞，會導(dǎo)致骨脆性和骨折風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。其中，慢性肝臟疾病引起的繼發(fā)性O(shè)P，即肝性骨病（hepatic osteodystrophy,HO），又稱為慢性肝病相關(guān)性O(shè)P，其發(fā)病率逐年上升[2]。HO患者，尤其是失代償肝硬化患者，其并發(fā)OP 的概率居于高位[3]。本文擬對失代償肝硬化合并OP的相關(guān)發(fā)病機(jī)制及治療研究進(jìn)展作一綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1 鈣及維生素D代謝異常

維生素D3活化需在肝臟內(nèi)一次羥化轉(zhuǎn)化為25-羥維生素D3，然后在腎臟二次羥化為具有活性的1，25-二羥維生素D3，從而發(fā)揮促進(jìn)胃腸道對鈣的吸收作用。失代償肝硬化患者肝功能明顯減退，維生素D3活化障礙，機(jī)體缺乏鈣引起OP[4]。其次，失代償肝硬化患者因門靜脈高壓胃腸道淤血、原發(fā)性膽汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis,PBC）患者膽汁排泄障礙等原因引起消化吸收功能不良，脂溶性維生素D吸收減少，加重鈣的缺乏[5]。低血鈣繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn)，骨轉(zhuǎn)換增加，骨密度下降。此外，高齡、膳食攝入不足、運(yùn)動減少及陽光照射不足也是失代償肝硬化患者維生素D及鈣缺乏引起OP的潛在因素[6]。

1.2 高膽紅素血癥

失代償肝硬化患者往往合并不同程度黃疸，尤其是PBC 患者[7]。Ruiz-Gaspà 等[8]在一項(xiàng)體外試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，來自黃疸患者的血清不僅能降低成骨細(xì)胞的存活率，還能抑制其增殖、分化和礦化能力，而來自正常膽紅素水平的患者的血清則沒有觀察到這一現(xiàn)象。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸能抑制高膽紅素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡作用，并增強(qiáng)成骨細(xì)胞分化及礦化能力[9,10]。此外，高膽紅素能影響核因子κB 受體活化因子配體（receptor of nuclear factor-κB ligand,RANKL）/核因子κB受體活化因子（receptor activation of nuclear factorκB,RANK）/骨保護(hù)素（osteoprotegerin,OPG）系統(tǒng)，上調(diào)RANKL表達(dá)，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞生成，促進(jìn)骨吸收[11]。

1.3 RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)失衡

RANKL可與破骨細(xì)胞表面RANK結(jié)合來激活破骨細(xì)胞。而OPG作為誘捕受體結(jié)合RANKL，從而抑制后者對破骨細(xì)胞的激活作用。RANKL的增加或OPG的減少造成RANKL/RANK/OPG 系統(tǒng)失衡，從而增加骨吸收，降低骨密度[12]。失代償肝硬化患者其血清RANKL水平正常或降低，OPG水平升高。這可能是由于成骨細(xì)胞功能降低，造成RANKL分泌減少。此外，由于OPG通常被肝臟滅活，因此OPG水平升高可能與肝功能受損有關(guān)。RANKL水平正常或降低而OPG水平升高，可能是失代償肝硬化患者機(jī)體維持骨量的代償機(jī)制之一[13]。當(dāng)這種代償被打破時(shí)，骨量將進(jìn)一步丟失引起OP。

1.4 細(xì)胞因子過表達(dá)

失代償肝炎性肝硬化患者，其炎癥反應(yīng)導(dǎo)致白細(xì)胞介素1（interleukin-1,IL-1）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6,IL-6）、白細(xì)胞介素17（interleukin-17,IL-17）、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α,TNFα）等細(xì)胞因子水平升高[14]。這些因子作用于RANKL/RANK/OPG 系統(tǒng)，誘導(dǎo)RANKL 表達(dá)，促進(jìn)破骨細(xì)胞從其前體細(xì)胞分化，從而增強(qiáng)骨吸收。此外，TNF-α 還能直接抑制成骨細(xì)胞分化并促使其凋亡，抑制骨形成，降低骨密度[15]。

1.5 性腺功能減退

性激素絕對或相對缺乏是導(dǎo)致失代償肝硬化患者并發(fā)OP的一個重要原因。睪酮和雌激素絕對缺乏時(shí)破骨細(xì)胞活性增加，骨吸收增加。失代償肝硬化患者雌激素滅活障礙，然而這些增加的雌激素仍不足以克服嚴(yán)重肝病導(dǎo)致的骨丟失問題，即雌激素相對缺乏[13]。此外，失代償肝硬化患者其血清性激素結(jié)合球蛋白水平往往升高。Cawthon等[16]在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，較高的性激素結(jié)合球蛋白（而非睪酮或雌二醇）是老年男性O(shè)P性骨折的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

1.6 藥物

糖皮質(zhì)激素是治療PBC 及肝移植術(shù)后的主要藥物。長期全身性糖皮質(zhì)激素治療會導(dǎo)致骨形成減少，骨吸收增加，骨丟失速率在治療3～6 個月時(shí)達(dá)到最大。長期治療的患者中有10%確診發(fā)生骨折，30%～40%的患者影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)存在椎體骨折[17]。阿德福韋酯是治療乙型肝炎的核苷類藥物之一，然而其被認(rèn)為有引起Fanconi 綜合征從而加重OP 致骨折的副作用，尤其是在失代償肝硬化合并OP的情況下[18]。

1.7 其他

胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1,IGF-1）是成骨細(xì)胞刺激因子，主要在肝臟合成。失代償肝硬化患者IGF-1生成減少，骨形成減少引起OP[19]。IGF-1 基因多態(tài)性也可能與失代償肝硬化合并OP 相關(guān)[20]。付士武[21]研究發(fā)現(xiàn)肝硬化、肝癌患者OP發(fā)病率與肝臟損害嚴(yán)重程度（Child-Pugh分級）呈正相關(guān)性?？梢酝茰y，失代償肝硬化患者合并OP 的發(fā)生率明顯升高。此外，年齡、體重指數(shù)（body mass index,BMI）、吸煙、飲酒也被認(rèn)為可能是失代償肝硬化合并OP的危險(xiǎn)因素[6,22]。

2 治療

2.1 一般治療

失代償肝硬化并發(fā)OP 患者應(yīng)改善生活方式，戒煙戒酒，并根據(jù)身體情況適當(dāng)鍛煉。加強(qiáng)營養(yǎng)，無肝性腦病者可予高蛋白飲食每日0.8～1.3 g/kg。Kubesch 等[23]對338例晚期肝纖維化或肝硬化患者進(jìn)行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)血清中低25-羥維生素D3與肝硬化相關(guān)的全身炎癥和肝臟失代償風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。因此，日常積極補(bǔ)充鈣劑和25-羥維生素D3有助于降低肝臟失代償風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)改善OP 狀態(tài)。建議補(bǔ)充鈣1.0～1.5 g/d，25-羥維生素D3260 mg/2周[24]。

2.2 失代償肝硬化的治療

病毒性肝炎患者應(yīng)個體化抗病毒治療，但要注意核苷類藥物如阿德福韋酯并發(fā)的Fanconi 綜合征，必要時(shí)應(yīng)停用核苷類藥物改用其他類型藥物[18]。PBC患者予免疫抑制劑抗炎治療，但需注意激素使用可能加重OP。血色素沉積癥患者應(yīng)降低血鐵水平，預(yù)防進(jìn)一步肝臟損害。對于Wilson 病則應(yīng)降低體內(nèi)銅的水平。對于腹腔積液患者，每日攝鈉量應(yīng)小于2 g，合理使用利尿劑，預(yù)防感染，必要時(shí)行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔分流術(shù)（transjugular intrahepatic portalsystemic,TIPS）[25]。食管胃底靜脈曲張患者應(yīng)預(yù)防出血。

2.3 抗骨質(zhì)疏松藥物治療

2.3.1 促骨形成藥物：重組人甲狀旁腺激素1-34（recombinant human parathyroid hormone 1-34,rhPTH1-34）小劑量間斷使用可以刺激成骨細(xì)胞活化，促進(jìn)骨形成，目前多用于絕經(jīng)后OP治療，如特立帕肽[26]。特立帕肽作為耐受性好、最廣泛使用的同化激素類藥物，與抗骨吸收藥物聯(lián)合應(yīng)用具有疊加效應(yīng)[27]。Dresner-Pollak 等[28]利用6 月齡雄性大鼠建立PBC 并發(fā)OP模型，并給予不同劑量rhPTH1-34共4周，結(jié)果表明小劑量（40 mg/kg）組小鼠骨密度顯著高于空白對照組，而大劑量（80 mg/kg）組與空白對照組小鼠骨密度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究表明小劑量rhPTH1-34 對肝硬化并發(fā)OP 有較好的治療效果，但目前仍無對rhPTH1-34的臨床試驗(yàn)研究。

2.3.2 抗骨吸收藥物

2.3.2.1 雙膦酸鹽類：雙膦酸鹽類是目前治療失代償肝硬化繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的首選藥物，如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉等。其作用機(jī)制主要為特異地結(jié)合骨質(zhì)中的羥磷灰石，減少破骨細(xì)胞募集，抑制其功能并促進(jìn)其凋亡，從而減少骨吸收。Yurci等[29]對61例慢性病毒性肝炎或肝硬化患者給予不同抗OP 治療：維生素D 400 IU 或降鈣素200 IU 或阿侖膦酸鈉10 mg或阿侖膦酸鈉70 mg或利塞膦酸鈉5 mg。結(jié)果證明阿侖膦酸鈉和利塞膦酸鈉治療OP 顯著有效，且以阿侖膦酸鈉70 mg 1次/周對各部位骨密度改善最明顯，治療期間無明顯副作用。其中6例失代償肝硬化患者死于這項(xiàng)研究，而他們都沒有接受過雙膦酸鹽治療。Bansal等[30]予19例肝硬化并發(fā)OP患者口服伊班膦酸鈉150 mg 1次/月，6個月后結(jié)果顯示所有患者骨密度有顯著改善，治療期間無不良反應(yīng)發(fā)生。隨訪1 年內(nèi)僅發(fā)生自發(fā)性骨折4 例。但該研究未對19 例患者中失代償肝硬化患者的OP 改善情況單獨(dú)分析。綜合上述研究，阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉、伊班膦酸鈉能有效治療肝硬化繼發(fā)的骨質(zhì)疏松癥。然而口服雙膦酸鹽類副作用之一為胃腸道反應(yīng)，如反流性食管炎，目前尚缺乏循證證據(jù)表明其能增加失代償肝硬化患者食管胃底靜脈曲張破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)。唑來膦酸作為第三代雙膦酸鹽類藥物，每年只需靜脈注射1 次就可以有效改善骨密度及骨代謝標(biāo)志物，降低了口服藥物所導(dǎo)致的胃腸道副作用發(fā)生率[31]。但目前的研究僅限于治療老年性O(shè)P、絕經(jīng)后OP、風(fēng)濕病并發(fā)OP 等，尚缺乏其對失代償肝硬化并發(fā)OP患者的隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究。

2.3.2.2 降鈣素：降鈣素是一種鈣調(diào)節(jié)激素，在抑制破骨細(xì)胞活性的同時(shí)刺激成骨細(xì)胞形成。周百歲等[32]將64 例病毒性肝炎肝硬化合并OP 患者隨機(jī)均分為治療組及對照組，治療組予鮭魚降鈣素聯(lián)合鈣劑治療而對照組只給予鈣劑，12 個月后治療組患者骨密度顯著增加，骨代謝及細(xì)胞因子水平也有顯著改善。類似地，王京峰等[33]在一項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)中對64 例病毒性肝硬化繼發(fā)OP 患者12 個月預(yù)試驗(yàn)結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，與32例口服鈣劑的對照組患者相比，32例肌內(nèi)注射鮭魚降鈣素聯(lián)合口服鈣劑的治療組患者腰椎及髖部骨密度顯著增加，骨生化指標(biāo)也有相應(yīng)改善，不良反應(yīng)發(fā)生率低且療效較好。上述研究均表明鮭魚降鈣素治療病毒性肝硬化合并OP具有確切療效。然而，也有證據(jù)表明鮭魚降鈣素長期使用能大大增加發(fā)生腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)，其安全性尚待研究。

2.3.2.3 激素替代治療：激素替代治療包括雌激素補(bǔ)充療法和雌、孕激素補(bǔ)充療法。Boone等[34]在一項(xiàng)雙盲臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后PBC患者在接受雌/孕激素治療24個月后，其骨丟失量顯著少于安慰劑組，且無新發(fā)骨折發(fā)生，而安慰劑組中新發(fā)骨折達(dá)2 例。盡管激素替代治療被證實(shí)能有效改善肝硬化并發(fā)OP，但其因增加罹患冠狀動脈粥樣硬化性心臟病和乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)而成為二線療法[35]。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑雷洛昔芬和巴多昔芬能結(jié)合骨骼上的雌激素受體，發(fā)揮類雌激素作用，減少骨吸收，增加骨量。有研究顯示PBC 患者使用雷洛昔芬后能輕度增加腰椎骨密度[36]，但目前尚缺乏更多相關(guān)臨床試驗(yàn)證據(jù)。

2.3.2.4 RANKL抑制劑：迪諾塞麥為特異性RANKL的人源化IgG單克隆抗體。它能夠抑制RANKL與其受體RANK的結(jié)合，減少破骨細(xì)胞數(shù)量，降低其功能，從而減少骨吸收、增加骨量[37]。Kunii 等[38]對一例60 歲長期服用阿德福韋酯致Fanconi綜合征的男性乙肝患者研究發(fā)現(xiàn)，在足夠的維生素D和（或）膦酸鹽的補(bǔ)充下，迪諾塞麥能改善Fanconi 綜合征所致的低磷性骨軟化癥。但該研究僅為個案報(bào)道，尚需大樣本數(shù)據(jù)驗(yàn)證。此外，有研究顯示，迪諾塞麥在改善骨密度方面比雙膦酸鹽更有效，且治療效果持續(xù)時(shí)間長久[39]。美國FDA 已批準(zhǔn)該藥用于治療絕經(jīng)后OP，但對于失代償肝硬化并發(fā)OP 還缺乏相關(guān)研究，其靶向治療具有潛在開發(fā)的可能性。

2.3.3 其他機(jī)制類藥物：鍶鹽/雷奈酸鍶通過增加成骨相關(guān)基因表達(dá)促進(jìn)骨形成，如堿性磷酸酶、骨鈣素、骨唾液酸糖蛋白、骨Ⅰ型膠原等，同時(shí)又增加OPG表達(dá)以恢復(fù)RANKL/RANK/OPG 系統(tǒng)平衡，抑制破骨細(xì)胞過度分化與活化，從而減弱骨吸收，降低OP骨折的發(fā)生[40]?；钚跃S生素D，如骨化三醇，因不需要經(jīng)過肝臟或腎臟羥化，更適合于高齡、肝腎維生素D 羥化能力低或罹患慢性肝腎疾病的患者。維生素K2同型物（四烯甲萘醌），其與骨鈣素發(fā)揮正常生理功能密切相關(guān)。目前我國已將上述藥物用于絕經(jīng)后OP 治療，但對于失代償肝硬化并發(fā)OP還無相應(yīng)研究。

2.4 肝移植

肝移植是失代償肝硬化合并OP 的治療方式之一[41]。肝移植術(shù)后3～6個月內(nèi)骨密度迅速下降，顯著增加OP 性骨折發(fā)生的概率，這主要與術(shù)后激素的使用有關(guān)[42]。肝移植術(shù)前及術(shù)后第一年使用維生素D和（或）雙膦酸鹽進(jìn)行治療能有效減少OP及骨折的發(fā)生率[41,42]。Shane 等[43]發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后予5 mg 唑來膦酸一次注射或者70 mg 阿侖膦酸鈉1 次/周口服可顯著增加髖部及脊柱骨密度，隨訪發(fā)現(xiàn)肝移植術(shù)后2～3年內(nèi)骨密度會逐漸恢復(fù)至正常水平。盡管肝移植是失代償肝硬化的終極治療方案，但對于繼發(fā)性O(shè)P 是否能直接起效，還是需要借助藥物來改善OP，仍需要大量長期臨床研究來證明。而綜合考慮手術(shù)早期并發(fā)癥及遠(yuǎn)期預(yù)后，肝移植聯(lián)合抗OP 藥物未免不是治療失代償肝硬化并發(fā)OP的一種可靠方式。

3 小結(jié)

目前國內(nèi)外對于失代償肝硬化合并OP的發(fā)生機(jī)制已有較多進(jìn)展，如鈣及維生素D 代謝異常、高膽紅素血癥、RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)失衡、細(xì)胞因子過表達(dá)、性腺功能低下、藥物、IGF-1 缺乏及其基因多態(tài)性、Child-Pugh分級等。但尚缺乏治療失代償肝硬化合并OP的動物實(shí)驗(yàn)或大樣本臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。盡管目前有許多手段減緩或控制肝硬化的進(jìn)程，但終末期病變難以避免。OP 作為肝硬化的并發(fā)癥之一，在失代償肝硬化患者中發(fā)病率明顯增高，而OP 性骨折又將進(jìn)一步加重病情。因此，失代償肝硬化合并OP 的治療至關(guān)重要。對于這類患者，需積極監(jiān)測骨密度，治療OP 并預(yù)防骨折發(fā)生。雙膦酸鹽類和25-羥維生素D3及鈣的聯(lián)合應(yīng)用，是目前最廣泛應(yīng)用、最有效的藥物治療措施。此外，肝移植聯(lián)合抗OP 藥物也是失代償肝硬化合并OP患者的治療選擇之一。