妊娠合并急性胰腺炎研究進(jìn)展

唐敏 許建明

安徽醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院消化肝病科，合肥 230061

【提要】 妊娠合并急性胰腺炎(APIP)是罕見的重癥疾病，嚴(yán)重威脅母嬰生命安全。APIP病理機(jī)制尚不明確，少數(shù)學(xué)者針對胎盤損傷機(jī)制進(jìn)行研究。APIP診斷需注意高脂血癥導(dǎo)致的淀粉酶升高緩慢而引起誤診，腹痛的鑒別診斷需與其他產(chǎn)科急診和病因相區(qū)分。APIP更強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作，加強(qiáng)產(chǎn)科管理和胎兒監(jiān)護(hù)。腹腔鏡手術(shù)在妊娠中期比較安全，晚孕膽源性胰腺炎可非手術(shù)治療或行ERCP。終止妊娠非必須選項(xiàng)，臨床專家對此應(yīng)尤為謹(jǐn)慎，要嚴(yán)格把握終止妊娠的適應(yīng)證和時機(jī)。

妊娠合并急性胰腺炎(acute pancreatitis in pregnancy，APIP) 早在70年前就有病例報(bào)道，1995年Ramin等[1]的詳細(xì)報(bào)道引起對該病的廣泛關(guān)注。隨著近20年急性胰腺炎(AP)研究和診治技術(shù)的快速發(fā)展，以及重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的進(jìn)步，使得早期的孕婦和胎兒病死率20%～50%下降到了近期的0～10%(孕婦)和0～20%(胎兒丟失)[2-4]。APIP雖然是少見病，但是由于AP病情變化快且妊娠狀態(tài)加重孕婦負(fù)擔(dān)，腹痛位置不典型，容易誤診和漏診，尤其是中重度胰腺炎全身炎癥反應(yīng)綜合征明顯，嚴(yán)重威脅母嬰生命。由于APIP尚無指南和專家共識意見，近年來國內(nèi)外關(guān)于APIP的文獻(xiàn)報(bào)道眾多，涉及病例報(bào)告、回顧研究、病例觀察、綜述以及動物實(shí)驗(yàn)及診治經(jīng)驗(yàn)等，特此綜述為臨床提供參考。

一、流行病學(xué)

關(guān)于APIP在妊娠期前后的發(fā)病時間尚沒有統(tǒng)一的定義。報(bào)道顯示APIP可發(fā)生于妊娠的各個時期，中晚期多發(fā)，晚期發(fā)病率最高[5]。Ramin等[1]把產(chǎn)后短期發(fā)生AP也納入統(tǒng)計(jì)，有學(xué)者把產(chǎn)后的時間延長到半年[5]。對APIP發(fā)病時間的界定是為了強(qiáng)調(diào)AP對母嬰的威脅，尤其是早產(chǎn)后發(fā)病[6]，事實(shí)上部分APIP患者存在誤診或者漏診，產(chǎn)前發(fā)病至產(chǎn)后早期才確診，故產(chǎn)后早期內(nèi)診斷AP者應(yīng)該屬于APIP范疇，因此筆者建議對APIP發(fā)病時間界定為妊娠早期至產(chǎn)后1周。

與10年前大樣本數(shù)據(jù)報(bào)道APIP的發(fā)病率1/1 000～10 000相比[7]，近來文獻(xiàn)[2,8-10]報(bào)道國內(nèi)外的發(fā)病率均明顯上升，其中Vilallonga等[9]報(bào)道的發(fā)病率為1.15/1 000，國內(nèi)的調(diào)查數(shù)據(jù)為1.36/1 000，均大于1/1 000。國外數(shù)據(jù)顯示APIP經(jīng)產(chǎn)婦發(fā)病多于初產(chǎn)婦[3，5,7]，而國內(nèi)的數(shù)據(jù)恰好相反[8,11]，可能與病因上的差異有關(guān)。

二、病因?qū)W

國內(nèi)外數(shù)據(jù)顯示APIP的病因存在明顯差異，歐美國家報(bào)道膽源性為50%以上占首位，其次是酒精性和高脂血癥性[3,7，12-13]。國內(nèi)2009年前報(bào)道病因中膽源性占首位[14-15]，而2009年后報(bào)道則多以高脂血癥為首位[8,11,16]，這可能與我國孕婦飲酒較少，而妊娠中晚期高脂肪進(jìn)食較多有關(guān)。

此外，特發(fā)性胰腺炎可發(fā)生于妊娠各期[6，17]。而各種病因?qū)е碌母哜}血癥也可繼發(fā)AP。Kwong和Fehmi[18]報(bào)道1,25二羥維生素D3降解關(guān)鍵酶CYP24A1基因突變導(dǎo)致血鈣升高繼發(fā)AP，Mcintosh等[19]報(bào)道多發(fā)性骨髓瘤伴高鈣血癥患者繼發(fā)APIP，而妊娠期原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥導(dǎo)致高鈣血癥繼發(fā)AP患者病情較重，多數(shù)患者可查及甲狀旁腺瘤[20-22]。產(chǎn)科各種病因如妊高癥子癇和先兆子癇以及合并糖尿病酮癥、急性脂肪肝均可并發(fā)重癥AP，Chevalier等[23]報(bào)道了妊娠期甲亢妊娠劇吐并發(fā)胰腺炎。此外其他如外傷、手術(shù)、感染、部分藥物等也均可誘發(fā)AP。

妊娠期高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia, HTG)病因眾多，其原發(fā)性(基因性)因素包括家族性復(fù)合高脂血癥、家族性高三酰甘油血癥、家族性3型高脂蛋白血癥和家族性乳糜血綜合征；繼發(fā)性(獲得性)因素包括胰島素抵抗、糖尿病、妊娠、酒精濫用、肝腎疾病及自身免疫異常、藥物(噻嗪類藥、雌激素、三苯氧胺、異維A酸、糖皮質(zhì)激素、β受體阻滯劑、膽汁酸結(jié)合樹脂，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒蛋白酶抑制劑、免疫抑制劑、抗精神病藥)等[24]。部分因胰島素抵抗、內(nèi)臟型肥胖、飲酒、妊娠、口服雌激素等因素引起的HTG患者由于脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)缺陷造成三酰甘油清除下降， 肝臟清除極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)和乳糜微粒下降[25]，導(dǎo)致血三酰甘油濃度升高，三酰甘油清除率飽和，患AP風(fēng)險(xiǎn)增高。最近Han等[26]報(bào)道1例缺失載脂蛋白e3/2型和LPL基因變異、部分LPL缺乏的妊娠期HTG患者，在第2次分娩后出現(xiàn)AP，而Liu等[27]則報(bào)道了1例LPL新變異(復(fù)合雜合子Glu242Lys和Leu252VaL)導(dǎo)致復(fù)發(fā)型APIP。

三、病理機(jī)制

妊娠期由于膽囊排空減慢，膽汁、膽固醇分泌增加，同時孕激素使膽囊平滑肌松弛，孕前肥胖和胰島素抵抗協(xié)同作用，進(jìn)一步增加膽汁郁積和膽石形成風(fēng)險(xiǎn)，最終膽泥及微小膽石結(jié)晶從壺腹部排除造成的機(jī)械性損傷而導(dǎo)致AP。

妊娠本身就是高脂血癥的獲得性因素。由于孕婦的血脂水平受絨毛膜促性腺激素、雌激素、孕激素影響，引起肝臟合成VLDL增加和LPL活力下降，血清三酰甘油和膽固醇水平明顯升高，到孕晚期可達(dá)到孕期2～4倍。而高三酰甘油血癥是誘發(fā)胰腺炎的主要因素之一。目前高脂血癥性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制尚不明確，早期研究表明，由于線粒體的腫脹導(dǎo)致胰腺外分泌細(xì)胞空泡樣變性[28]，而三酰甘油分解產(chǎn)生的游離脂肪酸水平升高可能與胰腺損傷有關(guān)[29-30]。最近的研究表明脂肪酸抑制了線粒體復(fù)合物Ⅰ和Ⅴ，產(chǎn)生對線粒體的毒性作用導(dǎo)致線粒體損傷及壞死[31]。

近期國內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行APIP動物模型的相關(guān)研究，Zhou等[32-33]報(bào)道了p38絲裂原激活蛋白激酶抑制劑SB203580和巨噬細(xì)胞游走抑制因子抗體ISO-1能減輕APIP急性肺損傷的病理嚴(yán)重程度；Mei等[34]報(bào)道了APIP腎損傷模型中，p38和JNK磷酸化表達(dá)明顯上調(diào)，而ERK磷酸化表達(dá)下調(diào)；Guo等[35]報(bào)道ISO-1能緩解APIP模型的急性肝損傷。

關(guān)于APIP胎盤損傷的研究較少，最近少數(shù)動物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)胰腺炎對妊娠胎盤的損傷。徐麗南等[36]研究發(fā)現(xiàn)E-選擇素在APIP大鼠模型的胰腺和胎盤組織中都明顯升高，且成正相關(guān)，提示E-選擇素參與胎盤損傷過程。Zuo等[37]報(bào)道胰腺炎對胎盤損傷的病理機(jī)制可能與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)p38絲裂原激活蛋白激酶類中的c-Jun 氨基末端激酶有關(guān)。而Zhao等[38]報(bào)道了對APIP晚孕胎鼠急性肺損傷的初步研究，發(fā)現(xiàn)肺表面活性蛋白分泌失調(diào)。

四、診斷與鑒別診斷

APIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)同AP，診斷內(nèi)容包括病因、病情程度和并發(fā)癥，另外還必須包括產(chǎn)科及胎兒狀態(tài)診斷。

輔助檢查應(yīng)注意高脂血癥會干擾淀粉酶檢查數(shù)值，導(dǎo)致患者血淀粉酶水平未超正常3倍或者緩慢升高，因此臨床特別強(qiáng)調(diào)淀粉酶聯(lián)合脂肪酶檢查。Yang等[39]報(bào)道1例高脂血癥性APIP，其淀粉酶和脂肪酶均不升高，尤其是脂肪酶不升高極其罕見。Zhang等[40]提出聯(lián)合中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、脂肪酶、高密度脂蛋白來診斷APIP。影像學(xué)檢查首先推薦超聲和MRCP，胃鏡超聲對膽管小結(jié)石有良好效果但應(yīng)用較少，CT多在產(chǎn)后檢查。

腹痛鑒別診斷是APIP患者診斷難點(diǎn)。 Pallavee等[41]報(bào)道1例誤診為瘢痕子宮破裂的APIP，并列出了妊娠常見腹痛的詳細(xì)內(nèi)容，包括產(chǎn)科、婦科、手術(shù)、醫(yī)療及肌肉骨骼原因共43條，便于臨床參考。另外妊娠合并糖尿病及家族性高脂血癥也存在診治困難，引起肝功能損害的溶血肝酶升高血小板減少綜合征(hemolysis elevated liver enzymes low platelet count ，HELLP)和妊娠急性脂肪肝比較難鑒別。對于持續(xù)高脂血癥患者應(yīng)盡量完成遺傳及基因突變檢測，以便排除家族性高脂血癥，指導(dǎo)患者預(yù)后[27]。

Frise等[42]報(bào)道3例APIP并發(fā)非糖尿病酮癥患者，提示需關(guān)注AP患者酸堿平衡紊亂，且APIP的酮癥更容易導(dǎo)致早產(chǎn)和流產(chǎn)。Hostinská等[43]報(bào)道了1例APIP合并脾動脈瘤破裂，Redechová等[44]報(bào)道了罕見的APIP合并血小板減少性紫癜，且APIP并發(fā)先兆子癇更可能導(dǎo)致不良母嬰結(jié)局。

五、管理與治療

APIP的診治需要胃腸病學(xué)、婦產(chǎn)科、ICU、普外科和影像科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作(multidisciplinary team，MDT)，隨時了解APIP患者病情變化，及時協(xié)作討論病情和治療方案，確?；颊吣艿玫阶罴训闹委煛PIP患者入院后48 h要進(jìn)行病情評估，Ronson評分和APACHEⅡ評分可為病情早期判斷提供重要線索。持續(xù)SIRS評分陽性狀態(tài)(>48 h)也是反映病情嚴(yán)重的可靠指標(biāo)， 聯(lián)合多種評分系統(tǒng)例如SIRS、BIASP和JSS等可增加判斷的準(zhǔn)確性[45]。

MDT中產(chǎn)科醫(yī)師須及時觀察和處置胎兒宮內(nèi)窘迫、陰道流血、胎膜早破、宮縮和先兆流產(chǎn)等情況。APIP患者胎兒狀況需要得到監(jiān)護(hù)。Ayse等[46]報(bào)道了1例輕度的APIP患者，雖然入院時胎心監(jiān)護(hù)無應(yīng)激試驗(yàn)(non stimulating experiment，NST)和胎兒生物物理評分(biophysical profile score，BPS)均正常,但是患者第3天出現(xiàn)胸腹水，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)死亡， 重新評估病情程度已經(jīng)屬于中等重度，由此可見病情評估和監(jiān)護(hù)的重要性。因此加強(qiáng)對APIP病情分析和管理以及加強(qiáng)對胎兒監(jiān)護(hù)可能對降低妊娠不良結(jié)局有益[47]。

在胎兒監(jiān)護(hù)方面NST和BPS是經(jīng)典的指標(biāo)，其他的監(jiān)測手段還有超聲胎兒臍血流S/D檢查和改良生物物理評分 (modified biophysical profile，MBP)。Hasanpour等[48]認(rèn)為NST結(jié)合人工刺激是一種簡便、快速、安全的方法，可減少NST無反應(yīng)型的假陽性率，并有較高的陰性預(yù)測值。由于BPS監(jiān)測時間稍長且相對復(fù)雜不太符合臨床實(shí)際操作，MBP在預(yù)測非確定性胎兒狀態(tài)方面靈敏度顯著高于臍動脈和子宮動脈血，而胎兒臍血流S/D超聲檢查方便易行。Alfirevic等[49]的Meta分析表明，臍動脈血流測定可以明確地幫助減少圍生兒病死率，其優(yōu)勢比值為0.71。李博雅和楊慧霞[50]指出，基于中國龐大的分娩人群，改良的胎兒生理活動評估(biophysical profile，BPP)較BPP有更強(qiáng)的實(shí)用性。聯(lián)合多種監(jiān)護(hù)方法可以提高陰性預(yù)測值，當(dāng)孕婦主訴胎動減少時，應(yīng)行NST和MBP進(jìn)一步評估；NST或MBP結(jié)果異常者，通常需行宮縮壓力試驗(yàn)(contraction stress test，CST)或BPP。

國內(nèi)外多數(shù)文獻(xiàn)對APIP是否需要終止妊娠持謹(jǐn)慎態(tài)度。事實(shí)上輕度AP患者和部分中度AP患者不需要終止妊娠。Sun等[51]的研究表明腹腔內(nèi)壓在中度和重度晚孕的高三酰甘油血癥性胰腺炎患者明顯升高，腹腔內(nèi)壓升高更易導(dǎo)致胎兒丟失。對于部分晚孕中重度AP患者，終止妊娠可以降低腹腔內(nèi)壓力，去除子宮對膽胰管的壓迫，減輕母體代謝負(fù)擔(dān)。因此準(zhǔn)確恰當(dāng)?shù)匕盐战K止妊娠的時機(jī)和適應(yīng)證尤為重要。對于那些晚孕或足月妊娠并且治療48 h后病情惡化、麻痹性腸梗阻加重、病情評估嚴(yán)重、胎兒監(jiān)護(hù)狀況差、宮內(nèi)窘迫明顯、死胎、胎兒畸形和重癥AP可考慮終止妊娠。

膽源性APIP非手術(shù)治療復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，目前國外研究已經(jīng)積累了較多的經(jīng)驗(yàn)。Date等[52]復(fù)習(xí)20篇文章197例妊娠合并膽石癥患者，行腹腔鏡手術(shù)無1例孕婦死亡，且手術(shù)多在孕中期完成。腹腔鏡手術(shù)易在孕中期完成是因?yàn)樘阂呀?jīng)完成器官分化，而子宮又不至于過大影響手術(shù)空間。眾多文獻(xiàn)報(bào)道了孕晚期ERCP治療膽源性胰腺炎經(jīng)驗(yàn)，Chan等[53]報(bào)道有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師ERCP手術(shù)治療APIP，其ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生率<5%，胎兒的并發(fā)癥<5%。Shelton等[54]報(bào)道了21例無X線監(jiān)視下的ERCP，取得了良好的效果，所有患者成功實(shí)現(xiàn)膽總管插管并乳頭切開取石，只有1例術(shù)后發(fā)生輕微胰腺炎。上述兩個研究均關(guān)注ERCP在APIP患者的安全性，提出改良方法使得X線照射劑量對胎兒無明顯危害[3,55]。Ducarme等[56]復(fù)習(xí)了大量文獻(xiàn)對膽源性APIP的治療給出了指導(dǎo)性意見，孕早期行非手術(shù)治療，孕中期行腹腔鏡手術(shù)，孕晚期可行非手術(shù)治療或者ERCP或產(chǎn)后早期腹腔鏡手術(shù)。

眾多臨床報(bào)道表明，HTG性胰腺炎患者較膽源性AP患者病情更嚴(yán)重，更容易導(dǎo)致母嬰不良結(jié)果[3,7-8,47]。而LPL在產(chǎn)后會出現(xiàn)反生理性增加，6周左右恢復(fù)正常水平。降脂治療在整個療程中顯得尤為重要，傳統(tǒng)的方法包括限脂飲食，補(bǔ)充ω-3脂肪酸可以降低血清三酰甘油水平20%～50%，貝特類藥物和尼克酸屬于妊娠C類藥物而應(yīng)用較少。肝素能夠提升脂蛋白脂肪酶的活性，有助于降低高脂血癥。血漿置換能夠快速降低血脂，包括間斷流動離心、持續(xù)流動離心和血漿過濾法，但血漿置換和高容量血漿濾過是否能夠降低死亡率和減少并發(fā)癥尚存在爭議，況且花費(fèi)昂貴并具有侵入性[12]。因此Gupta等[57]提出血漿置換的應(yīng)用條件：(1)經(jīng)過營養(yǎng)和藥物治療血脂仍然很頑固；(2)血漿三酰甘油濃度高于1 000 mg/dL；(3)血清脂肪酶高于3倍正常值；(4)患者合并低鈣血癥；(5)乳酸酸中毒 ；(6)炎癥惡化加重及器官功能衰竭。對于家族性高脂血癥患者，多個報(bào)道采用了綜合性治療包括調(diào)整飲食脂肪配方、補(bǔ)充ω-3脂肪酸、肝素和胰島素、貝特類藥物以及血漿置換術(shù)。

AP患者根據(jù)病情嚴(yán)重程度不同主張?jiān)缙诮o予腸內(nèi)營養(yǎng)(enteral nutrition， EN)。對于APIP患者，初期的腸外營養(yǎng)(parenteral nutrition,PN)中不加脂肪乳，或者使用中鏈三酰甘油加ω-3脂肪酸的混合脂肪乳。待腸功能恢復(fù)后，盡早由PN過渡到EN。美國腸外腸內(nèi)協(xié)會營養(yǎng)指南特別注意重癥AP孕婦的營養(yǎng)狀況，更早期的EN會減輕孕婦營養(yǎng)缺乏癥狀，促進(jìn)疾病快速恢復(fù)，減少細(xì)菌易位和壞死組織感染風(fēng)險(xiǎn)，獲得更好的預(yù)后。研究表明通過調(diào)整PN和EN營養(yǎng)配方，給予低脂、低熱量、高蛋白配方也能獲得較好血脂控制。

總之，APIP屬臨床罕發(fā)的重癥疾病，目前尚無關(guān)于APIP的診治指南或共識意見。對于APIP患者，要早期診斷，強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作，分辨病因，嚴(yán)格早期病情評估，做好產(chǎn)科管理和胎兒監(jiān)護(hù)，謹(jǐn)慎把握終止妊娠的適應(yīng)證和時機(jī)，以減少胎兒的丟失。另外需要大樣本多中心的臨床研究和動物研究來進(jìn)一步提升APIP的診治水平。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突