急性高三酰甘油血癥性胰腺炎的診治進(jìn)展

周夢(mèng)婷 喻冰君 何文華 呂農(nóng)華

南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，南昌 330006

【提要】 高脂血癥已超過(guò)酒精躍升為我國(guó)急性胰腺炎的第二大常見(jiàn)病因。高三酰甘油血癥性胰腺炎(HTGP)發(fā)病率逐年增加，與非HTGP相比，HTGP患者具有臨床癥狀重、易復(fù)發(fā)、預(yù)后差等特點(diǎn)?，F(xiàn)將HTGP的最新研究進(jìn)展作詳細(xì)介紹和評(píng)價(jià)，以提高臨床醫(yī)師對(duì)HTGP的認(rèn)識(shí)和診治水平。

急性胰腺炎(AP)是世界范圍內(nèi)常見(jiàn)的需急診入院救治的急腹癥之一，病死率較高，總體病死率5%～10%，其中重癥AP病死率高達(dá)30%～50%[1]。近年來(lái)隨著人們飲食結(jié)構(gòu)及生活方式改變，高脂血癥已超過(guò)酒精躍升為我國(guó)AP患者的第二大常見(jiàn)病因[2]。高脂血癥性胰腺炎(hyperlipidemic pancreatitis,HLP)的發(fā)生與血清膽固醇(total cholesterol,TC)水平無(wú)關(guān)，而與血清三酰甘油(triglyceride,TG)水平顯著升高密切相關(guān)[3]，故又稱為高三酰甘油血癥性胰腺炎(hypertriglyceridemia pancreatitis,HTGP)。HTGP發(fā)病率逐年增加，趨于年輕化，病死率高，易反復(fù)發(fā)作。現(xiàn)將HTGP的最新研究進(jìn)展作一綜述，以提高臨床醫(yī)師對(duì)HTGP的認(rèn)識(shí)和診治水平。

一、流行病學(xué)

在歐美，膽石癥和酒精是AP最常見(jiàn)原因，高三酰甘油血癥(hypertriglyceridemia,HTG)相對(duì)少見(jiàn)，約占全部AP的10%，但在妊娠婦女AP中可高達(dá)50%[3-4]。膽源性因素是我國(guó)臨床AP的主要病因，但HTPG近年來(lái)發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，并往往導(dǎo)致更為嚴(yán)重的臨床過(guò)程。江西省一項(xiàng)大樣本研究對(duì)2005年至2012年AP發(fā)病趨勢(shì)進(jìn)行分析顯示，HTG已超過(guò)酒精而成為僅次于膽道疾病的第二大病因(14.3%)，且重癥HTPG的病死率顯著高于重癥膽源性胰腺炎[2]。國(guó)內(nèi)發(fā)達(dá)地區(qū)一項(xiàng)大樣本研究顯示，HTG在AP病因中的比例已躍升至25.6%[5]。我國(guó)HTGP發(fā)病率高于歐美的原因可能與西方國(guó)家人群中血脂異常以高膽固醇血癥為主，而我國(guó)以HTG為主有關(guān)[6]。此外，HTGP多發(fā)生于年輕男性，特別是肥胖、酗酒及糖尿病患者[5，7-9]。

二、病因及發(fā)病機(jī)制

高脂血癥是HTGP發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素。高脂血癥包括原發(fā)性高脂血癥(如家族性高乳糜微粒血癥、家族性脂蛋白C-Ⅱ缺乏)和繼發(fā)性高脂血癥(如酗酒、糖尿病、肥胖、妊娠以及三苯氧胺、雌激素、口服避孕藥、β受體阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、噻嗪類利尿劑等藥物)[9-11]。根據(jù)Fredrickson的脂蛋白電泳結(jié)果可將高脂血癥分為5型，臨床上以TG升高為主的Ⅰ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血癥引起的AP最多見(jiàn)。另有報(bào)道顯示，甲狀腺功能低下、慢性腎功能不全等代謝性疾病也可引發(fā)高脂血癥和HTGP[12]。

迄今為止，盡管HTG已明確作為AP的直接病因，但其具體致病機(jī)制仍尚不明確。雖然研究發(fā)現(xiàn)患者血清TG>11.3 mmol/L時(shí)有發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)，但HTG人群中只有14%～20%會(huì)發(fā)生AP[10]。有研究發(fā)現(xiàn)TG濃度每增加1.3 mmol/L，發(fā)生AP的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加4%[3]。該病的具體發(fā)病機(jī)制主要有以下幾種理論：(1)游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)假說(shuō)：最早于1969年由Havel[13]提出，他們認(rèn)為血清HTG被胰血管床脂肪酶水解，產(chǎn)生大量FFA超過(guò)白蛋白結(jié)合能力，F(xiàn)FA通過(guò)脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)對(duì)細(xì)胞膜產(chǎn)生毒性，損傷腺泡細(xì)胞和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。同時(shí)，高濃度的乳糜微粒增加了血液黏滯度，再加上胰腺毛細(xì)血管的損傷，導(dǎo)致胰腺局部缺血、酸性環(huán)境形成，進(jìn)一步加強(qiáng)了FFA的毒性并加速胰蛋白酶原激活，引起胰腺腺泡細(xì)胞的自身消化，導(dǎo)致HTGP的發(fā)生。隨后這種假說(shuō)即被Saharia等[14]研究證實(shí)，他們將TG及油酸注入犬的離體胰腺，發(fā)現(xiàn)胰腺發(fā)生炎癥水腫，重量增加，血淀粉酶升高，注入FFA的結(jié)果與注入TG的結(jié)果相同，但是發(fā)生更快。還有研究報(bào)道，AP患者血清FFA組成不同與AP的嚴(yán)重程度及并發(fā)癥相關(guān)[15]。(2)胰腺組織微循環(huán)障礙：高脂血癥時(shí)血液處于高凝狀態(tài)，加之胰腺毛細(xì)血管床內(nèi)大量沉積的FFA和乳糜微?？芍旅?xì)血管堵塞，誘發(fā)胰腺微循環(huán)障礙[3]，同時(shí)高脂血癥狀態(tài)可激活血小板聚集并導(dǎo)致血栓素A2和前列環(huán)素比例失衡，加重胰腺微循環(huán)障礙。(3)蛋白激酶C(PKC)的活化：在胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)存在大量多種亞型的PKC，F(xiàn)FA可通過(guò)激活PKC造成胰腺細(xì)胞損傷。最近有文獻(xiàn)報(bào)道，不飽和脂肪酸濃度達(dá)到一定水平時(shí)可通過(guò)激活PKC家族成員，誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞損傷進(jìn)而引起AP[16]。(4)炎癥反應(yīng)：FFA誘發(fā)炎癥遞質(zhì)的釋放，可引起瀑布式級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)，致使細(xì)胞膜受體活性改變及細(xì)胞器破壞，胰腺腺泡細(xì)胞損傷，甚至多器官衰竭[17]。(5)遺傳學(xué)因素：我國(guó)一項(xiàng)研究[18]發(fā)現(xiàn)，囊性纖維化跨膜通道調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)突變和腫瘤壞死因子啟動(dòng)子多態(tài)性與HTGP的發(fā)生均有相關(guān)性，CFTR變異是中國(guó)高脂血癥群體易患AP的預(yù)測(cè)因素。另一項(xiàng)研究[19]也發(fā)現(xiàn)，S447X突變的高脂血癥患者有77.8%的概率罹患HTGP。來(lái)自西班牙的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E基因的ε4等位基因在HTGP患者中更為常見(jiàn)，也提示遺傳背景在HTGP的作用[20]。

三、臨床特點(diǎn)

與非HTGP相比，HTGP患者具有臨床癥狀重、易復(fù)發(fā)、預(yù)后差等特點(diǎn)。

1．病情易重癥化：HTGP患者的TG水平與AP持續(xù)臟器功能不全獨(dú)立相關(guān)，臟器功能不全的發(fā)生率隨著TG水平的升高而呈上升趨勢(shì)，且發(fā)病24 h的血清TG水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8，21-22]。國(guó)外研究顯示HTGP患者易發(fā)生持續(xù)性器官衰竭，且并發(fā)癥發(fā)生率和病死率顯著高于其他病因所致的AP[8，22]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)大型多中心研究發(fā)現(xiàn)HTGP患者的腎功能衰竭發(fā)生率、重癥AP發(fā)生率均顯著高于非HTGP患者，且復(fù)發(fā)率和局部并發(fā)癥如急性胰周液體積聚的發(fā)生率也高于非HTGP患者[5]，說(shuō)明HTGP患者病情趨于重癥化、臨床預(yù)后更差。

2．易復(fù)發(fā)：國(guó)外一項(xiàng)研究顯示，32%的HTGP患者會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)性胰腺炎，多見(jiàn)于血清TG水平未控制、血糖控制不佳的糖尿病及酗酒的患者[7]。國(guó)內(nèi)研究也發(fā)現(xiàn)HTGP患者的復(fù)發(fā)率顯著高于膽源性胰腺炎患者[5]。

3．假性低鈉血癥：由于血脂容積效應(yīng)，HTGP會(huì)引起假性低鈉血癥[23]，使血鈉測(cè)定值比實(shí)際值低10 mmol/L。通過(guò)快速離心去除血脂或在分析時(shí)加入脂肪酶制劑可檢測(cè)出實(shí)際的血鈉值。

4．假性胰酶(血、尿淀粉酶)正常：通常HTGP患者血、尿淀粉酶升高不明顯[12,23]。TG水平>5.65 mmol/L可導(dǎo)致血、尿淀粉酶水平假性正常，Yadav和Pitchumoni[12]研究認(rèn)為HLP時(shí)血漿中存在一種抑制血淀粉酶活性的非脂類抑制因子，可通過(guò)腎臟進(jìn)入人體尿液，抑制尿淀粉酶活性，此外還可能與血清高TG水平干擾淀粉酶活性的測(cè)定有關(guān)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，50%以上的HTGP患者入院時(shí)血淀粉酶水平正?；蚪咏23]，淀粉酶在HTGP診斷準(zhǔn)確率僅為40.38%[5]，這增加了早期診斷HTGP的難度。此時(shí)與淀粉酶相比，血清脂肪酶具有更高的特異度和靈敏度，診斷價(jià)值更高。

四、診斷

HTGP診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2012年修訂版亞特蘭大國(guó)際共識(shí)關(guān)于AP的診斷[24]，即達(dá)到以下3個(gè)條件中的2個(gè)：腹痛符合AP特征；血清淀粉酶活性(或脂肪酶活性)≥正常上限3倍；影像學(xué)(包括CT、MRI或腹部超聲)發(fā)現(xiàn)AP特征性改變。(2)患者發(fā)病時(shí)血清TG水平≥11.3 mmol/L；或TG在5.65～11.3 mmol/L之間，并排除其他原因如膽石癥、酗酒等引起的AP。

首診醫(yī)師應(yīng)在AP患者發(fā)病的24 h內(nèi)檢測(cè)血清TG水平，因?yàn)樵诨颊呓碃顟B(tài)下，富含TG的乳糜微粒進(jìn)入血液循環(huán)后會(huì)迅速被代謝，24 h后檢測(cè)的TG可顯著低于發(fā)病時(shí)的TG水平，48 h后可下降至接近正常水平。此外，低熱卡的靜脈輸液會(huì)阻斷肝臟輸出極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)，導(dǎo)致血清TG水平進(jìn)一步降低[9]。因此，疑似HTG的患者出院后1個(gè)月應(yīng)重新評(píng)估空腹TG水平。

五、治療原則和措施

AP與HTG互為因果，HTG既是AP的病因，又是導(dǎo)致病情不斷惡化的誘因，且發(fā)病時(shí)TG水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[21-22]，因此需在疾病起始階段盡快將血清TG降至5.65 mmol/L以下，打斷TG和炎癥之間的惡性循環(huán)，以減輕病情嚴(yán)重程度、改善預(yù)后。HTGP的常規(guī)治療包括禁食、胃腸減壓、祛除誘因、營(yíng)養(yǎng)支持、抑制胰腺分泌、積極液體復(fù)蘇、抗炎和鎮(zhèn)痛等，其中營(yíng)養(yǎng)支持必須嚴(yán)格慎限用各種脂肪乳劑。發(fā)病72 h內(nèi)禁止輸入任何脂肪乳劑，以防止血清TG進(jìn)一步升高。當(dāng)患者癥狀有所減輕，血TG值≤5.65 mmol/L而單純靜脈輸注高糖補(bǔ)充能量難以控制血糖時(shí)，可考慮輸入直接經(jīng)門靜脈代謝的短、中鏈脂肪乳[23]。

1．常規(guī)降脂藥物：在HTGP確診之后，應(yīng)在患者能耐受的情況下盡早實(shí)施規(guī)范化降脂藥物方案，其中貝特類、煙酸、ω-3脂肪酸是常用藥物。貝特類藥物能顯著降低TG并提高高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)水平，可作為HTGP治療的首選。它能提高脂肪酶活性，減少肝臟TG生成，增加TC的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)。近期一項(xiàng)研究揭示了HTG可延緩AP的修復(fù)過(guò)程，并驗(yàn)證了早期使用非諾貝特強(qiáng)化降脂治療改善HTGP修復(fù)的作用[25]。貝特類藥物的長(zhǎng)期使用還可使HTGP的復(fù)發(fā)率明顯降低，遠(yuǎn)期效果理想。他汀類藥物不能用作HTGP長(zhǎng)期治療的單一療法，因其降低TG的作用偏弱。但與貝特類藥物聯(lián)合使用，對(duì)于單用貝特類無(wú)效的重癥HTGP患者具有一定的協(xié)同作用[9]。對(duì)于服用他汀類藥物控制TG效果不理想的患者可給予ω-3脂肪酸。ω-3脂肪酸可通過(guò)抑制肝臟合成TG使其降低，并能降低VLDL及乳糜微粒的水平。煙酸類對(duì)升高HDL作用明顯，并能通過(guò)減少VLDL的分泌而降低血清TG水平，因此伴有低HDL水平者可以考慮給予煙酸緩釋劑。但煙酸可引起顯著的高血糖，用于糖尿病患者需謹(jǐn)慎。

2．肝素和胰島素：肝素通過(guò)促進(jìn)脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)從內(nèi)皮細(xì)胞表面釋放入血，增加血LPL含量，從而加速脂肪水解，降低血脂水平[9]。肝素也能夠降低血液黏稠度、避免血栓形成從而改善胰腺微循環(huán)，還能夠降低因內(nèi)毒素引起的核因子和促炎因子的表達(dá)[26]。值得注意的是，肝素還可以加速LPL向肝臟的轉(zhuǎn)運(yùn)，加快其分解破壞，從而使血漿儲(chǔ)存的LPL迅速耗盡并導(dǎo)致乳糜微粒含量增加，延緩TG的代謝，從而使TG水平再次上升[9]。Watts等[27]報(bào)道了1例孕婦長(zhǎng)期使用肝素后致LPL缺乏最后發(fā)生HTGP的病例。還有人擔(dān)心肝素可能會(huì)增加胰腺出血的風(fēng)險(xiǎn)。但低分子肝素(lower-molecular weight heparin,LMWH)的出血風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于普通肝素，且有臨床研究發(fā)現(xiàn)LMWH可顯著降低胰性腦病的發(fā)生率，提高重癥AP的生存率[26]。胰島素是治療HTGP的又一選擇。胰島素可以增加脂肪酶mRNA的表達(dá)，增加LPL活性、加速乳糜微粒降解，顯著降低血清TG[9]。同時(shí)，因胰腺炎的應(yīng)激反應(yīng)及胰島細(xì)胞受損，致患者血糖常處于較高水平。胰島素的應(yīng)用不僅可降低TG，亦有助于控制血糖在正常范圍，穩(wěn)定體內(nèi)代謝環(huán)境。故胰島素不僅能夠用于糖尿病患者，也可用于非糖尿病患者[9]。肝素和胰島素具有協(xié)同作用，聯(lián)合治療HTGP已被臨床認(rèn)可，在降低TG濃度、緩解癥狀、降低復(fù)發(fā)率及病死率等方面有積極作用，可用作重癥HTGP的一線治療。

3．血液凈化：當(dāng)上述措施效果不佳時(shí)，血液凈化是臨床治療重癥HTGP常用的方法。血液凈化用于治療HTGP的關(guān)鍵在于可快速清除血漿中的乳糜微粒、降低TG及胰酶濃度、降低炎癥因子對(duì)胰腺及全身組織器官的損傷，明顯減輕HTGP患者臨床癥狀。

早期的病例報(bào)道顯示血漿置換能快速降低TG水平并緩解臨床癥狀[28]。近期一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示，大多數(shù)HTGP患者經(jīng)血漿置換后血清TG明顯下降，伴有臨床癥狀或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)的改善，但不能降低患者的病死率[10]。由于血漿置換可引起輸血相關(guān)性感染、過(guò)敏, 需使用大量血漿，并且治療費(fèi)用高，而我國(guó)血制品稀缺，所以臨床上較少使用血漿置換，而高容量血液濾過(guò)(high-volume hemofiltration,HVHF)的應(yīng)用更為普遍。兩項(xiàng)前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，HVHF能降低重癥AP患者病死率，縮短住院時(shí)間[29]。近期He等[30]開(kāi)展的一項(xiàng)RCT比較了早期HVHF和LMWH聯(lián)合胰島素治療在降低TG的效果上的差異以及對(duì)臨床預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)盡管HVHF比LMWH聯(lián)合胰島素方案降脂更快，但總體臨床結(jié)果相當(dāng)。目前提出了雙重濾過(guò)血漿置換(double-filtration plasmapheresis,DFPP)，可選擇性去除HTG患者血脂成分而不需使用血漿，且有研究發(fā)現(xiàn)DFPP較單純血漿置換降TG效果更為顯著，清除TG的效率更高，且能防止大量輸注異體血漿引起的并發(fā)癥[31]。未來(lái)應(yīng)開(kāi)展大樣本的RCT進(jìn)一步比較不同降脂方法對(duì)HTGP患者臨床預(yù)后的影響，以優(yōu)化早期降脂治療。

4．基因免疫治療：隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，基因治療HTGP備受關(guān)注，尤其是對(duì)于遺傳性LPL缺乏引起的原發(fā)性HTG患者。有研究運(yùn)用免疫抑制劑對(duì)存在LPL(S447X)基因突變的14位HTGP患者進(jìn)行免疫抑制治療，3～12周后50%患者血清TG下降40%[32]，因此認(rèn)為基因治療可能有效。Shi等[33]研究指出，通過(guò)干預(yù) Notch、Hedgehog、Wnt等胰腺損傷修復(fù)及再生信號(hào)通路，可加快AP患者腺泡細(xì)胞和胰島β細(xì)胞的修復(fù)及再生，緩解AP內(nèi)、外分泌不足的狀態(tài)，縮短病程。目前基因治療的療效和價(jià)值有待進(jìn)一步證實(shí)和運(yùn)用。

5．中藥治療：早期應(yīng)用中醫(yī)藥辨證施治不但能降低血脂，而且還可抑制炎癥遞質(zhì)的釋放和表達(dá)，阻止瀑布式炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，同時(shí)能減輕胰腺組織持續(xù)壞死，降低病死率。中藥復(fù)方制劑(如清胰湯、大柴胡湯、柴芍承氣湯等)和芒硝外敷被臨床實(shí)踐證明有效，可通過(guò)降低血管通透性、抑制巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞活化、清除內(nèi)毒素達(dá)到治療功效[34]。

AP是臨床常見(jiàn)急危重癥，HTG是繼膽管結(jié)石和酒精之后引起AP的常見(jiàn)原因之一。HTGP患者易重癥化，其胰腺壞死發(fā)生率、感染性胰腺壞死發(fā)生率、器官衰竭發(fā)生率和持續(xù)性器官衰竭發(fā)生率均高于其他病因的AP患者，臨床預(yù)后更差[21]。血清TG水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，因此早期降脂治療至關(guān)重要。盡管目前降脂方案眾多，但HTGP病因復(fù)雜，且確切發(fā)病機(jī)制尚未明確，同時(shí)因?yàn)镠TGP診治的特殊性使得HTGP病死率較高，故未來(lái)的研究一方面需要探明HTGP易重癥化的發(fā)病機(jī)制，另一方面需研究早期快速降低血清TG的治療方法，并明確早期降脂能否改善AP患者的預(yù)后。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突