心房顫動患者心臟植入型電子裝置圍術(shù)期抗凝研究進展

梁冰爾 莫斌峰 李毅剛

心房顫動(簡稱房顫)是現(xiàn)今臨床最常見的心律失常之一，其發(fā)病率逐年升高，并常伴有栓塞、心律失常、心功能不全等各類并發(fā)癥的發(fā)生，其中腦血管栓塞作為其最嚴重、也是致死率最高的的并發(fā)癥之一，往往需要患者長期口服抗凝藥物以預(yù)防栓塞事件的發(fā)生。

另一方面，隨著近年來人工起搏工程技術(shù)的進展，心血管植入型電子器械 (cardiac implantable electronic devices，CIED)的適應(yīng)證亦快速拓展，其中也包含了大量需要口服抗凝藥物治療的房顫患者。數(shù)據(jù)顯示,約有15%的起搏器植入患者及35%的埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(ICD)植入患者需長期口服抗凝治療，而在心臟再同步治療(CRT)術(shù)中這一比例更是高達50%[1-2]。CIED植入作為一項有創(chuàng)性治療措施，雖出血風(fēng)險較低，但起搏器囊袋血腫的形成亦可導(dǎo)致停用抗凝藥物時間延長和住院時間增加，更重要的是，其與術(shù)后囊袋感染、心內(nèi)膜炎、血行感染等不良轉(zhuǎn)歸的發(fā)生密切相關(guān)[3-4]。如何平衡出血及栓塞事件的風(fēng)險一直是學(xué)術(shù)界爭論的熱點。近年來，CIED圍術(shù)期抗凝理念又有了很多新的變化，不間斷華法林的方案、新型口服抗凝藥物(NOAC)的推廣及其拮抗劑的出現(xiàn)等對以往的方案產(chǎn)生了較大沖擊。筆者就房顫患者CIED圍手術(shù)期抗凝藥物使用新進展進行相關(guān)綜述。

1 華法林的圍手術(shù)期管理

華法林是目前國內(nèi)最常用于房顫期間抗凝治療的口服抗凝藥物。目前口服華法林患者的CIED 圍手術(shù)期主流抗凝策略有兩種：一種是術(shù)前停用華法林后應(yīng)用靜脈肝素或低分子肝素橋接；另一種是圍手術(shù)期不間斷口服抗凝藥，并密切監(jiān)測國際正?；戎?INR)維持在較低治療水平。

CIED術(shù)前是否需要停用華法林及進行肝素橋接治療是一個復(fù)雜而頗具爭議的問題。2006年發(fā)布的ACC / AHA 心臟瓣膜病患者的抗凝治療指南中推薦，在起搏器圍術(shù)期應(yīng)間斷華法林口服并應(yīng)用靜脈肝素進行橋接治療[5]；CHEST于2012年發(fā)布的第九版抗栓治療及栓塞預(yù)防指南中則補充，在栓塞風(fēng)險相對較低時，是否需要肝素橋接依賴于患者個人因素及手術(shù)相關(guān)出血風(fēng)險[6]。

然而近年來多項研究表明，間斷華法林口服或可導(dǎo)致更高的出血及不良預(yù)后風(fēng)險。Tompkins等[7-8]的研究結(jié)果提示，在控制INR的前提下，不間斷華法林的出血風(fēng)險并不高于間斷華法林且不進行肝素橋接的患者，而后者則有著相對更高的栓塞風(fēng)險。在納入681例接受CIED植入的房顫患者的隨機對照研究BRUISE CONTROL中發(fā)現(xiàn)，對于年栓塞事件發(fā)生率大于5%的中高危栓塞風(fēng)險者，不間斷口服華法林的患者囊袋血腫的發(fā)生率僅為肝素橋接者的四分之一，而兩組間的栓塞事件發(fā)生率則沒有明顯差異[9]。這些結(jié)果提示在CIED植入期間相較于間斷華法林，無論是否進行了肝素橋接，不間斷華法林應(yīng)該是一項更為安全有效的CIED圍手術(shù)期抗凝策略?；谶@些研究，2017年ACC指南建議，對HAS-BLED評分低危、近3個月內(nèi)無出血事件、既往無類似手術(shù)期間出血史者，在接受CIED植入等低出血風(fēng)險手術(shù)時無需中斷口服VKA治療[12]。

而對于出血風(fēng)險較高的患者，盡管BRUISE CONTROL及COMPARE研究均提示不間斷華法林相較于肝素橋接是較為安全的，但對于這一部分患者不間斷華法林與間斷華法林間的出血風(fēng)險差異，尚缺乏大規(guī)模臨床實驗的證實。

而CIED圍手術(shù)期間斷華法林并使用肝素橋接不僅增加出血風(fēng)險，對減少栓塞事件亦無明顯助益。Steinberg等[10]在ORBIT-AF注冊研究中對2 200名因手術(shù)或有創(chuàng)操作而暫停口服抗凝藥治療的房顫患者進行為期2年的術(shù)后隨訪，結(jié)果表明使用肝素橋接的患者中發(fā)生了更多的出血事件，且術(shù)后栓塞事件及死亡風(fēng)險均明顯高于非肝素組。Proietti等[11]對比CIED圍手術(shù)期持續(xù)使用華法林、使用肝素橋接以及暫停華法林且不進行橋接的患者，發(fā)現(xiàn)肝素橋接組的患者術(shù)后發(fā)生囊袋血腫的風(fēng)險相較于其他兩組方案更高，而其栓塞風(fēng)險與持續(xù)口服華法林組無明顯差異。

2 NOAC的圍手術(shù)期管理

NOAC作為華法林的替代品，目前已被廣泛應(yīng)用于房顫患者的抗凝治療。在我國已獲批適用于房顫抗凝臨床應(yīng)用的NOAC有直接凝血酶抑制劑達比加群酯及直接Xa因子抑制劑利伐沙班。相較于傳統(tǒng)的華法林，NOAC具有個體劑量差異小，與藥食物間相互作用弱，無需長期監(jiān)測INR等優(yōu)點，且其在房顫患者中使用期間的出血與栓塞風(fēng)險也更低[13-14]。然而受限于其較短的應(yīng)用歷史，關(guān)于NOAC應(yīng)用于圍手術(shù)期的安全性還存在諸多未知。

2.1是否間斷NOAC 對于手術(shù)期間是否需要停用NOAC尚無明確定論。Kosiuk等[15]對比CRT植入期間118例間斷口服達比加群與不間斷口服華法林的患者的出血風(fēng)險，結(jié)果提示相較于華法林組，達比加群組的出血風(fēng)險更低，術(shù)中失血量更少，住院時間也更短，在另一些較小樣本量的研究中，達比加群組雖未能表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢，但間斷口服達比加群仍被認為是安全有效的圍術(shù)期抗凝方案[16]。

而在對利伐沙班的使用上，Patel等[17]回顧ROCKET AF研究中453名接受CIED或矯正手術(shù)的口服抗凝藥患者，其中242人為利伐沙班服用者，結(jié)果表明術(shù)后30天內(nèi)利伐沙班組的出血及栓塞3例，相較于華法林組其出血風(fēng)險稍低，但栓塞風(fēng)險偏高；而單獨對比圍手術(shù)期間斷利伐沙班者與間斷華法林者的預(yù)后，兩者的栓塞事件發(fā)生概率基本持平，出血危險性亦無明顯差異[18]。Shaw等[19]于近期發(fā)布的臨床薈萃分析中指出，在圍手術(shù)期間斷服用NOAC的非瓣膜性房顫患者在術(shù)后30天的隨訪中的出血事件的發(fā)生概率是1.8%，栓塞概率為0.4%[19]，提示圍手術(shù)期間斷NOAC治療是安全且有效的。

另一方面，對于圍手術(shù)期不間斷使用NOAC，近幾年來已有一些臨床研究對此方案的可行性進行評估。Rowley等[20]在2013年首次報道11例在CIED術(shù)中不間斷達比加群酯的房顫患者，在術(shù)后的30天隨訪中，11名患者僅有1例發(fā)生輕度囊袋血腫，且該患者在手術(shù)期間同時接受雙抗血小板治療，無栓塞或其他嚴重出血事件發(fā)生。Jennings等[21]對比不間斷口服達比加群酯或華法林期間進行CRT植入術(shù)的患者，結(jié)果提示兩者間的出血風(fēng)險并無統(tǒng)計學(xué)差異。為進一步探究中高危栓塞風(fēng)險患者不間斷NOAC的安全性，近期發(fā)布的大規(guī)模臨床隨機試驗BRUISE CONTROL-2對比在CIED圍手術(shù)期不間斷使用NOAC(包括達比加群、利伐沙班及阿哌沙班)與間斷NOAC的患者，結(jié)果提示兩組間的出血及栓塞風(fēng)險無顯著差異，且兩組囊袋血腫的發(fā)生率均較低，從而提出CIED圍手術(shù)期無論間斷或不間斷口服NOAC都是安全可行的[22]。

但是目前尚無針對高危出血風(fēng)險患者在CIED圍手術(shù)期不間斷使用NOAC的安全性研究，對于這一部分人群，如何評估出血和栓塞風(fēng)險，如何制定安全有效的圍手術(shù)期尚有待進一步討論。

2.2NOAC停藥時間 NOAC類藥物因其較短的半衰期，停藥后血藥濃度迅速降低，且口服后亦能快速達到抗凝效果，這一優(yōu)勢使得其在圍手術(shù)期的停藥時間相較華法林更短。指南對于口服利伐沙班的患者在CIED手術(shù)中推薦的停藥時間為術(shù)前大于24 h，而對于更高度依賴于腎臟代謝的NOAC，如達比加群酯，其停藥時間應(yīng)根據(jù)患者腎功能、手術(shù)出血風(fēng)險以及術(shù)后的止血情況進行調(diào)整[23]。對于血清肌酐清除率(CrCl)≥80 mL/min的患者，須在術(shù)前停藥24 h以上，CrCl 50～79 mL/min者36 h以上，CrCl <50 mL/min者48 h，如出血風(fēng)險升高，此停藥時間可繼續(xù)延長[12]。目前對于CrCl <15 mL/min的患者的NOAC類藥物應(yīng)用缺乏足夠的臨床數(shù)據(jù)，故尚不能確定嚴重腎功能不全或其他因素所導(dǎo)致的NOAC停藥時間的進一步延長是否會對患者的后續(xù)出血及栓塞風(fēng)險產(chǎn)生影響。

對于術(shù)后何時開始NOAC口服，大部分患者在術(shù)后24～48 h后恢復(fù)口服抗凝，高出血風(fēng)險或伴血腫形成的患者可延長至術(shù)后3～5天。Schulman等[24]在研究中對接受包括CIED術(shù)在內(nèi)的低出血風(fēng)險手術(shù)患者采用了手術(shù)當晚即開始小劑量(75mg)口服達比加群酯，次日早晨恢復(fù)正常劑量(110 或 150 mg,每日2次)的抗凝方案，結(jié)論表明其出血事件發(fā)生概率低于同期報道中暫停華法林口服的患者，無論后者接受肝素橋接與否，從而認為手術(shù)后如無特殊出血情況，次日全量恢復(fù)口服抗凝治療方案是較為安全的。對于術(shù)后早期恢復(fù)NOAC的安全性有待更多的前瞻性數(shù)據(jù)報道。

2.3NOAC與肝素橋接 相較于華法林，NOAC患者在CIED圍手術(shù)期肝素橋接的使用非常罕見。Douketis等[25]對RE-LY trial中的2 709名在手術(shù)期間暫停口服達比加群酯的患者進行對比，發(fā)現(xiàn)相較于在停藥期間不使用肝素的患者，進行肝素橋接的患者發(fā)生出血事件的概率更高，而兩者的栓塞事件發(fā)生風(fēng)險無明顯差異，而與暫停華法林而不進行肝素橋接的患者相比，暫停達比加群的出血和栓塞風(fēng)險則與前者基本持平[26]，這些研究結(jié)果指出在NOAC停藥期間常規(guī)應(yīng)用肝素橋接無益于減少栓塞并發(fā)癥的發(fā)生，且會導(dǎo)致出血風(fēng)險的顯著升高。

3 NOAC逆轉(zhuǎn)劑的影響

盡管NOAC在CIED圍手術(shù)期造成出血事件比較少見，在2017ACC專家共識中仍提出，對于口服NOAC的患者，無論出血風(fēng)險高低，均應(yīng)在術(shù)前停用NOAC。但值得一提的是，迄今為止對于圍手術(shù)期間NOAC使用的謹慎，極大部分歸咎于特異性逆轉(zhuǎn)劑的缺乏。近年來在NOAC逆轉(zhuǎn)劑領(lǐng)域的研究已取得極大進展，如不久前于我國上市的達比加群特異性逆轉(zhuǎn)劑伊達賽珠單抗，可在數(shù)分鐘內(nèi)完成對達比加群藥效的完全逆轉(zhuǎn)。大型臨床試驗RE-VERSE AD的結(jié)果證實，伊達賽珠單抗可有效逆轉(zhuǎn)不同腎功能情況的人群中達比加群造成的凝血功能障礙，改善達比加群使用者在緊急手術(shù)或出血事件中的預(yù)后，并且不導(dǎo)致栓塞風(fēng)險的上升[27]，目前已有多個成功應(yīng)用于房顫口服抗凝藥患者的急診術(shù)前解救以及圍手術(shù)期止血的案例[28-29]。而針對Xa因子抑制劑利伐沙班及阿哌沙班的拮抗藥物AndexanetAlfa亦在臨床實驗ANNEXA研究中被證實能有效逆轉(zhuǎn)Xa因子抑制相關(guān)的急性出血[30]。雖然目前尚無針對伊達賽珠單抗或AndexanetAlfa在CIED圍手術(shù)期使用的相關(guān)報道，這些NOAC解救劑的出現(xiàn)與推廣，或?qū)⒔o未來NOAC的使用及其圍手術(shù)期應(yīng)用策略帶來更為積極的影響。

4 總結(jié)與展望

目前我國對于CIED圍術(shù)期抗凝治療策略尚缺乏統(tǒng)一指南，各臨床中心采用的方案不盡相同。華法林仍是國內(nèi)最常用于房顫治療的口服抗凝藥物。不間斷華法林的策略在房顫射頻消融領(lǐng)域已廣為接受[31]，而對于囊袋血腫的顧慮使得起搏專家在華法林的問題上仍較為慎重，后續(xù)仍需要更大樣本的隨機對照研究來評估不間斷華法林策略的安全性和有效性。隨著NOAC在中國房顫患者中的普及，CIED圍手術(shù)抗凝又碰到了新的問題。如何平衡NOAC在圍手術(shù)期的出血及栓塞風(fēng)險、針對不同危險分層的患者選擇適合的停藥方案、以及NOAC解救劑在CIED圍手術(shù)期的應(yīng)用效果，仍有待更多的的臨床研究來探索。起搏器圍手術(shù)期抗凝藥物應(yīng)用策略與降低栓塞風(fēng)險、減少術(shù)后出血并發(fā)癥、改善患者預(yù)后密切相關(guān)，如何制定安全合理的CIED圍手術(shù)期抗凝方案，仍須結(jié)合不同患者的實際情況，遵循個體化治療原則。