精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代食管癌分期的研究進(jìn)展和展望

李國仁

一、食管癌分期的概況

食管癌分期是由T(原發(fā)腫瘤)、N(區(qū)域淋巴結(jié))、M(遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)三要素經(jīng)客觀地綜合評(píng)價(jià)組成，其中T包含腫瘤位置、長度、體積、范圍、病理類型、分化程度、浸潤深度及與周圍臟器關(guān)系；N包含大小、數(shù)目、區(qū)域、轉(zhuǎn)移率；M包含遠(yuǎn)處淋巴結(jié)和臟器轉(zhuǎn)移等作為分期標(biāo)準(zhǔn)判定和預(yù)后評(píng)估的相關(guān)要素，依據(jù)腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期。目前，AJCC/UICC共同制定的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)仍是世界上最權(quán)威、應(yīng)用最廣泛的分期系統(tǒng)，是食管癌診斷與治療的“國際語言”，具有較好的分布合理性和預(yù)后判斷價(jià)值。國際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)是結(jié)合手術(shù)和術(shù)后病理診斷為依據(jù)，主要適用于需外科治療的患者；又分為臨床分期(cTNM-cStage)、病理分期(pTNMpStage)、復(fù)發(fā)或再治療分期(rTNM-rStage)和尸檢分期(aTNM-aStage)。隨著影像技術(shù)的進(jìn)展及臨床驗(yàn)證，提高了臨床分期的準(zhǔn)確性，幾經(jīng)不定期修正更新，目前已推出第8版，著重關(guān)注治療前分期準(zhǔn)確性和誘導(dǎo)治療的重要性，提出了治療前臨床分期和誘導(dǎo)治療后腫瘤分期(yTNM-yStage)，包括臨床分期(ycTNM)和病理分期(ypTNM)[2]。

cTNM分期是治療前根據(jù)臨床檢查結(jié)果進(jìn)行分期，對(duì)最初治療方式的選擇具有決定性作用。在我國通常依據(jù)常規(guī)體檢、X線食管造影、胸腹部CT掃描、內(nèi)鏡檢查、體表超聲等無創(chuàng)檢查的結(jié)果進(jìn)行臨床經(jīng)驗(yàn)定期，準(zhǔn)確率約40%[1]。限于設(shè)備和技術(shù)條件的不均衡性，目前仍是食管癌治療前診斷和臨床分期的基本條件和主要手段；據(jù)此，有經(jīng)驗(yàn)的專科醫(yī)生一般可以準(zhǔn)確地預(yù)測食管癌切除的可能性和評(píng)估預(yù)后。pTNM分期是根據(jù)術(shù)前獲得的臨床證據(jù)及病理組織標(biāo)本，經(jīng)病理檢查進(jìn)行分期，這是食管癌分期的“金標(biāo)準(zhǔn)”，無創(chuàng)檢查則無法獲取標(biāo)本進(jìn)行pTNM分期。但是，病理標(biāo)本用分子生物學(xué)方法檢查發(fā)現(xiàn)有不少組織學(xué)陰性的淋巴結(jié)有微轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，有文獻(xiàn)報(bào)道高達(dá)55.5%[1]，使pN0上調(diào)為pN1，其漏診率為20%～30%，導(dǎo)致分期的低估[3]。rTNM 分期是術(shù)后復(fù)發(fā)或化放療后再治療前，經(jīng)臨床檢查進(jìn)行分期。aTNM 分期是根據(jù)尸檢結(jié)果進(jìn)行病理分期。

二、食管癌定期的方法及進(jìn)展

目前，食管癌的國際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)臨床檢查結(jié)合術(shù)后病理診斷為依據(jù)，定期方法包括無創(chuàng)(非外科定期)方法和有創(chuàng)(外科定期)方法。

1.無創(chuàng)定期方法：以解剖組織學(xué)為基礎(chǔ)，應(yīng)用物理學(xué)成像技術(shù)對(duì)病變的影像學(xué)特征，包括食管黏膜表現(xiàn)，病變部位、大小、形態(tài)、層次以及與周圍組織器官的關(guān)系等作出形態(tài)學(xué)判定，仍是目前常用的臨床分期手段，其敏感性、特異性和準(zhǔn)確性是確定合理分期標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵，通常對(duì)T與M的定期相對(duì)比較準(zhǔn)確，而對(duì)N尤其縱隔淋巴結(jié)判定的準(zhǔn)確性相對(duì)較有限，常使臨床分期低于實(shí)際情況。近40年來，隨著高新技術(shù)的發(fā)展和應(yīng)用，尤其是影像技術(shù)，如MRI、PET/CT 及超聲內(nèi)鏡(EUS)等，提高了對(duì)食管癌浸潤深度、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的分辨率和準(zhǔn)確率，相應(yīng)提高臨床分期的準(zhǔn)確性。目前，臨床上應(yīng)用的無創(chuàng)分期方法如下。

(1)X線食管鋇餐(鋇氣雙重對(duì)比)造影：依據(jù)黏膜表面形態(tài)判斷，可顯示病變部位、長度、大體形態(tài)、病理類型、管腔改變、軟組織陰影及與周圍的解剖關(guān)系，提示臨床診斷和T的定位，但對(duì) N 和 M 分期無明顯作用。X線胸片是臨床檢查不可或缺的基礎(chǔ)資料，除提示肺部轉(zhuǎn)移外，對(duì)分期的意義有限。

(2)CT掃描：食管癌臨床分期的主要方法，安全無創(chuàng)、設(shè)備普及，掃面范圍應(yīng)包括下頸、胸部和上腹部，可客觀、準(zhǔn)確地顯示腫瘤大小、外侵范圍和程度，與鄰近器官的關(guān)系，判斷區(qū)域淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處臟器有無轉(zhuǎn)移，對(duì)T、N、M定期的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為58.0%～69.0%、40.0%～80.0%、43.0%～68.0%；42.0%～84.0%、67.0%～92.0%、58.0%～66.0%和33.0%～81.0%、66.0%～97.0%、74.0%～90.0%[4]；對(duì)周圍組織器官有侵襲的準(zhǔn)確率為69.7%，無侵襲的準(zhǔn)確率 97.3%[5]。但對(duì)早期病灶、微小縱隔及遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有其局限性，對(duì)Tis、T1、T2難以區(qū)分，對(duì)不同解剖學(xué)位置N的價(jià)值不同，特異度為43.0%～75.0%[6]。應(yīng)用螺旋CT實(shí)時(shí)三維重建(CT RT3D)成像技術(shù)，預(yù)測T、N分期的準(zhǔn)確率分別為91.6%和83.3%；對(duì)氣管支氣管、主動(dòng)脈、心包受侵的準(zhǔn)確率分別為93.0%、84.0%、95.1%[7]。

(3)磁共振成像(MRI)檢查，分期標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)確率與CT相似。文獻(xiàn)報(bào)道MRI對(duì)T診斷率為81.0%，其中T1、T2為33.0%、58.0%，T3、T4為96%、100%；對(duì)N的敏感度、特異度為81.0%、98.0%；對(duì)主動(dòng)脈和氣管支氣管侵犯診斷的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為100%、80.0%和90.0%[4]；秦福雙報(bào)道[8]對(duì)T1～T2分期的特異度為90.0%，準(zhǔn)確率為79.17%，對(duì)T3～T4以及對(duì)N分期的診斷效能與CT無顯著差異。應(yīng)用3.0TMR高分辨成像能準(zhǔn)確判定浸潤深度，與組織學(xué)分層基本相對(duì)應(yīng)，對(duì)T1～T4的準(zhǔn)確率分別為50%、71%、100%、100%，總體準(zhǔn)確率達(dá)到81%[9]；對(duì)術(shù)前分期的敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為58.3%～100.0%、95.3%～98.1%、91.5%～96.6%，與病理一致性較好[10]。隨著高場強(qiáng)核磁的應(yīng)用和新技術(shù)的發(fā)展，如快速成像技術(shù)(True FIsp、TSE、STIR)、彌散加權(quán)成像技術(shù)(DWI)、超順磁性氧化鐵功能成像技術(shù)(SPIO)及新造影劑的應(yīng)用，提高了判定T、N分期的價(jià)值；DWI預(yù)測N的敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別為89.3%、93.9%、93.1%；SPIO增強(qiáng)可提高N的靈敏度、特異度和準(zhǔn)確率為100%、95.4%、96.2%：STIR結(jié)合TSE對(duì)N的敏感度為81.3%，特異度為98.3%；DWI與STIR、EPI(DWIBS)結(jié)合M病變檢出率為92.6%[9]；磁共振仿真內(nèi)鏡對(duì)分期的準(zhǔn)確率為83.0%[11]；對(duì)T、N分期的準(zhǔn)確率達(dá)到85.7%和83.3%[4]；。磁共振電影成像對(duì)主動(dòng)脈侵犯準(zhǔn)確率可達(dá)92%[4]。但是，MRI對(duì)分期的作用有局限性，一般不作為食管癌首選或常規(guī)檢查方法。

2）“橘子采摘節(jié)”，早橘成熟的季節(jié)和十一長假相遇，到該地旅游的游客較多，可以根據(jù)相應(yīng)的情況，在采摘園中舉辦一些相關(guān)的旅游活動(dòng)（如橘子DIY制作活動(dòng)、“橘子采摘活動(dòng)”），吸引游客的關(guān)注度，提高游客的重游率。

(4)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像技術(shù)(18F-FDG PET)：能反映組織代射的改變，多早于解剖學(xué)的顯像改變，而使分期的標(biāo)準(zhǔn)更準(zhǔn)確，主要評(píng)估淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶有價(jià)值優(yōu)勢。PET預(yù)測區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率為22%～33%，對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度為77%、90.0%，評(píng)估T分期準(zhǔn)確率為43%，一般不用于T分期[12]。PET/CT既可提高全身解剖學(xué)的精確定位，又能根據(jù)不同組織器官代謝指標(biāo)異常進(jìn)行功能顯像，判斷淋巴結(jié)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及同期癌的檢出具有優(yōu)勢，對(duì)N、M分期敏感度、特異度、準(zhǔn)確率分別為96.0%、81.0%、90.0%和78.0%、93.0%、84.0%[13]，SUVmax評(píng)估淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更準(zhǔn)確；隋秀莉等[14]報(bào)道對(duì)N、M分期敏感度、特異度分別為100%、89.0%和100%、87.5%，有助于遠(yuǎn)處或隱匿轉(zhuǎn)移灶的檢出，為食管癌臨床分期提供更準(zhǔn)確、更敏感的指標(biāo)；有報(bào)告PET/CT對(duì)T、N分期的準(zhǔn)確率為79.16%、88.88%，聯(lián)合EUS 檢查可達(dá)95.83%、98.61%，具有更高的診斷價(jià)值[15]。但PET/CT對(duì)新輔助放化療后N分期的特異性僅有10.0%，費(fèi)用昂貴，尚難普及，不建議列入常規(guī)評(píng)價(jià)[4]。

(5)單光子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層掃描(SPECT)：簡稱ECT，為攝取核素后行SPECT全身骨掃描，反映骨組織代謝和血供情況的功能顯像，顯示食管癌骨轉(zhuǎn)移率為21.39%；對(duì)縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評(píng)估具有獨(dú)特價(jià)值，準(zhǔn)確率可達(dá)90.54%[16]。

(6)淋巴結(jié)放射免疫成像(radioimmuno-imaging, RII)及放射性核素201Tc和99mTc-MIBI顯像技術(shù)，對(duì)食管癌的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)進(jìn)行顯像定位，使臨床分期更為準(zhǔn)確[17]。

(7)食管超聲內(nèi)鏡(EUS)技術(shù)：是目前唯一能顯示食管壁的層次和結(jié)構(gòu)、腫瘤浸潤程度與周圍組織臟器關(guān)系的重要檢查手段，與TNM分期標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)應(yīng)，成為治療前臨床分期最準(zhǔn)確的非手術(shù)判斷方式和金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)T分級(jí)的判斷有獨(dú)特優(yōu)勢，準(zhǔn)確率高達(dá)86%～92%，對(duì)N分期可達(dá)70%～88%，對(duì)M分期符合率較差；對(duì)TNM分期診斷的準(zhǔn)確率為70%～75%[18]。許宗渠等[19]報(bào)道對(duì)T分期總體準(zhǔn)確率為67.42%，其中T1～T4分別為82.02%、77.53%、84.27%、91.01%; 對(duì)N分期整體準(zhǔn)確率為60.67%，其中N0～ N3分別為66.29%、69.66%、87.64%、0。張?bào)阋鸬萚20]報(bào)道對(duì)T1a、T1b病理診斷符合率為77.8%、75.0%，T2為65.1%，T3為69.9%，T4a、T4b為81.0%、81.8 %；曹春莉等[21]報(bào)道對(duì)T、N分期準(zhǔn)確率分別為83.8%(T1～T4為100%、83.3%、82.4%、80.0%)和78.4%(N1和N2分別為70.6%和85.0%)；馬躍峰等[22]報(bào)道對(duì)T 準(zhǔn)確率為82.5%，與病理一致性較好，N為47.53%，相對(duì)較差。應(yīng)用微型高頻超聲探頭(MCUS)使早期癌的準(zhǔn)確率提高達(dá)95%[18]。目前，EUS 已成為食管癌治療前常規(guī)診斷和分期的首選方法。

(8)體表B超檢查：通常檢查腹部和頸部，可提示腹腔臟器和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，也作為判定頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的指標(biāo)，其敏感度和準(zhǔn)確率為82%和95%[2]。

(9)內(nèi)窺鏡檢查：其中纖維胃鏡或食管鏡是常規(guī)用于食管癌檢出、定位和定性診斷的有效方法，提供T的位置、形態(tài)、長度和分型，活檢可取得準(zhǔn)確的病理診斷，有助于篩查和早診；但對(duì)腫瘤的浸潤程度、與周圍組織的解剖關(guān)系以及有無轉(zhuǎn)移則無法作出正確評(píng)價(jià)。纖維支氣管鏡(FB)檢查，是較準(zhǔn)確判斷氣管、支氣管受侵的有效方法之一。據(jù)報(bào)道，食管癌中約30%氣管受侵，18%支氣管受侵，并經(jīng)病理證實(shí)其準(zhǔn)確率為91.96%[23]，EBUS判斷準(zhǔn)確率為91%[4]。因此，纖支鏡檢查有助于改善定期，能減少一部分手術(shù)的盲目性，但國內(nèi)外較少報(bào)道。

目前，無創(chuàng)分期方法尚無法進(jìn)行準(zhǔn)確的TNM分期，合理地選擇組合各種檢查方法，可有效提高分期的準(zhǔn)確率，CT和EUS聯(lián)合應(yīng)用是術(shù)前非外科分期的主要手段和較完整的評(píng)估方法，對(duì)T 及N分期準(zhǔn)確率為85.1%和90.8%[7]，對(duì)N、M分期準(zhǔn)確率為84.0%和80.0%[4]；對(duì)絕大多數(shù)食管癌患者基本上都能作出正確的診斷，是比較經(jīng)濟(jì)、準(zhǔn)確率較高的基本組合方法，能滿足臨床TNM分期和篩查，是預(yù)測食管癌外科根治性切除最基本的診斷工具，應(yīng)作為常規(guī)分期手段。理論上，EUS聯(lián)合PET/CT是食管癌分期診斷最準(zhǔn)確的策略，對(duì)T、N分期準(zhǔn)確率為95.83%和98.61%[15], 對(duì)N、M分期準(zhǔn)確性為91.0%[4]；但設(shè)備貴、費(fèi)用高，尚未被列為常規(guī)。近年提出影像組學(xué)通過高通量提取和分析影像學(xué)特征，為提高臨床分期的準(zhǔn)確率開拓了新的研究方向。但是，當(dāng)治療前需要決定食管癌切除的可能性和根治性、選擇精準(zhǔn)治療方案和預(yù)測預(yù)后的Ⅱb和Ⅲ期中晚期(局部晚期)患者，欲獲得準(zhǔn)確病理分期，則再根據(jù)需要和可能條件作相關(guān)有創(chuàng)檢查，以提高定期的精確性。

2.有創(chuàng)(外科定期)定期方法

食管癌病理分期是選擇治療方法的主要依據(jù)，因此，術(shù)前進(jìn)行精準(zhǔn)病理分期十分必要。目前，食管癌無創(chuàng)臨床分期方法對(duì)T、M的定期相對(duì)比較準(zhǔn)確，對(duì)判定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確性難以令人滿意，而N定期是食管癌分期的關(guān)鍵，為了進(jìn)一步提高N分期的準(zhǔn)確性，達(dá)到病理分期水平，對(duì)無創(chuàng)檢查難以確定性質(zhì)及治療策略時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步行有創(chuàng)分期檢查，以提供更為精確的定期，這已是國內(nèi)外學(xué)術(shù)界的共識(shí)，正倍受重視并逐漸被推廣應(yīng)用。外科分期(STNM)方法包括術(shù)前分期和術(shù)中分期。

(1)體表超聲定位下頸部淋巴結(jié)穿刺活檢：可明確診斷、細(xì)胞類型、分化程度，提高N分期的準(zhǔn)確率，方便易行，費(fèi)用低廉，在術(shù)前分期和治療選擇中有重要價(jià)值[4]。

(2)食管超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下針吸活檢術(shù)(EUS-FNA)：是對(duì)可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移取得病理診斷提供準(zhǔn)確、安全、簡便、實(shí)用、可靠的檢查方法，準(zhǔn)確率為93%[4]。有報(bào)道對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)診斷的敏感度和特異度為97%和100%[6]。采用術(shù)中快速在位評(píng)估技術(shù)(rapid onsite evaluation，ROSE)現(xiàn)場細(xì)胞學(xué)評(píng)價(jià)，可提高準(zhǔn)確率。

(3)支氣管內(nèi)超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)針吸活檢術(shù)(EBUS-TBNA)：是近 20 年來應(yīng)用的一種安全的微創(chuàng)診斷方法，對(duì)判斷侵犯氣管支氣管壁的準(zhǔn)確率達(dá)91%[4]，是獲取縱隔淋巴結(jié)病理的一種新的檢查手段，對(duì)淋巴結(jié)定期敏感度、特異度和準(zhǔn)確率分別為89%～99%、100%和92%～99%[24]，可以有效地減少手術(shù)分期方法(胸腔鏡、縱隔鏡以及開胸探查)的應(yīng)用，必要時(shí)可考慮聯(lián)合EUS-FNA及胸腔鏡技術(shù)，全面評(píng)價(jià)縱隔淋巴結(jié)狀況。

(4)縱隔鏡檢查(mediastinoscopy)：包括經(jīng)典的經(jīng)頸縱隔鏡(SCM)和電視輔助縱隔鏡檢查術(shù)(VAM)，是評(píng)估可能涉及治療策略重大改變的術(shù)前縱隔淋巴結(jié)分期最準(zhǔn)確的手段和金標(biāo)準(zhǔn)，其對(duì)CT或PET發(fā)現(xiàn)的上縱隔淋巴結(jié)進(jìn)行活檢，以獲得病理分期，確診率達(dá)95.5%可降低手術(shù)探查率和不完全切除率[25]，但在食管癌術(shù)前分期中還很少應(yīng)用。

(5)術(shù)中對(duì)前哨淋巴結(jié)(SLN)或淋巴結(jié)顯像示蹤技術(shù)：切除快速活檢，可預(yù)測區(qū)域淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移情況和指導(dǎo)清掃范圍，有助于準(zhǔn)確定期[2]。采用手持式r探針(gamma detecting probe，GDP)新技術(shù)，術(shù)中探測腫瘤和顯像淋巴結(jié)，探測淋巴結(jié)的靈敏度為100%，特異度98.94%，準(zhǔn)確率97.60%，可檢出微小轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，準(zhǔn)確判斷腫瘤的臨床分期，為合理的清掃范圍提供依據(jù)[26]。

(6)胸腔鏡/ 腹腔鏡的微創(chuàng)分期(Ts/Ls MIS)：是由Luketich等提出，為評(píng)估局部浸潤、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移提供更準(zhǔn)確的信息，可使CT和EUS分期結(jié)果的準(zhǔn)確率提高32.1%[1]；胸腔鏡診斷N1的敏感度、特異度和陽性預(yù)測率分別是62.5%、100%和100%[6]；在N分期中對(duì)診斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率為91%～94%，使約1/3經(jīng)CT和EUS分期患者進(jìn)行重新分期；盡管MIS分期的準(zhǔn)確率很高，對(duì)確定淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移極具優(yōu)勢，但檢查費(fèi)用太高，技術(shù)操作難度較大，有一定風(fēng)險(xiǎn)性而很少用于術(shù)前分期，也非臨床實(shí)用。

目前，對(duì)外科分期方法的認(rèn)識(shí)不足以及設(shè)備條件限制，尚未能普及。隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展及觀念更新，外科分期方法已逐漸在部分單位開展，將逐漸顯示其優(yōu)越性。

為了進(jìn)一步提高食管癌分期的準(zhǔn)確率，病理學(xué)檢查是最準(zhǔn)確、最可靠的診斷方法，一般通過有創(chuàng)定期方法獲取脫落細(xì)胞、活體組織和手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查、活體組織和病理組織檢查，其中對(duì)淋巴結(jié)的定期最重要，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要與由腫瘤細(xì)胞的生物學(xué)特性決定的腫瘤浸潤深度和分化程度，以及腫瘤部位相關(guān)。文獻(xiàn)報(bào)告食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為31.7%，尸檢發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為44.7%～75.0%[2]，而影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和準(zhǔn)確判定的因素較多，即使行病理檢查，仍因淋巴結(jié)清掃的范圍和方法、轉(zhuǎn)移度，標(biāo)本取樣和檢測方法等，可導(dǎo)致病理檢出不足，其漏診率為20%～30%，淋巴結(jié)的亞臨床和隱匿性微轉(zhuǎn)移實(shí)際上等于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，可導(dǎo)致N定期的低估，尚未列入常規(guī)檢測。因此，應(yīng)重視微轉(zhuǎn)移的檢測，對(duì)淋巴結(jié)標(biāo)本行連續(xù)切片及免疫組化檢查，可降低微轉(zhuǎn)移的漏診率，分期標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括這一要素，使淋巴結(jié)定期更為準(zhǔn)確[2]。

三、食管癌分期的現(xiàn)狀

國際上曾有多種食管癌分期標(biāo)準(zhǔn)。國際抗癌聯(lián)盟與美國癌癥聯(lián)合會(huì)(UICC/AJCC)制訂的惡性腫瘤TNM分期系統(tǒng)，其中1978年(第3版)是UICC首次提出的最早食管癌分期，經(jīng)不定期的修正、更新、完善，至2017年頒布的第8版，是目前世界上普遍采用的腫瘤分期標(biāo)準(zhǔn)。吳英愷教授早期依據(jù)患者的癥狀、病變長度、病理類型和轉(zhuǎn)移情況分為4期；1976年陽泉食管癌會(huì)議倡議制定了我國臨床病理分期標(biāo)準(zhǔn)，與國際分期第3、4版類同，但T按病變長度和范圍定期，缺乏局部淋巴結(jié)的具體定義；為與國際標(biāo)準(zhǔn)同步和合作交流，從1987年引進(jìn)并實(shí)行TNM分期標(biāo)準(zhǔn)。1998年Korst等提出新的TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)腫瘤外侵，將T4歸于Ⅳ期，非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸于N2，M1僅限于內(nèi)臟轉(zhuǎn)移[27]。日本食管協(xié)會(huì)(JES)于2017年推出第11版日本的TNM分期系統(tǒng)，與國際分期系統(tǒng)的主要區(qū)別在于胸段食管的分區(qū)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的位置定期，JES分期不再考慮病理類型和腫瘤位置等[28]。我國2010年推出《非手術(shù)治療食管癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)(草案)》，尚在臨床驗(yàn)證和評(píng)價(jià)。因此，目前臨床上廣泛應(yīng)用的是UICC/AJCC制訂的國際TNM分期系統(tǒng)；其中1978年UICC制定的(第3版)對(duì)T1、T2的臨床和病理分期不同，臨床未及應(yīng)用；1987年AJCC/UICC聯(lián)合制訂統(tǒng)一的分期標(biāo)準(zhǔn)(第4版)，主要參照日本資料，T分期采用相同標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)N分期的轉(zhuǎn)移數(shù)未作進(jìn)一步分層，因而受到質(zhì)疑[29]；1997年頒布的第5版與第4版變化不大，T侵犯深度仍為重要指標(biāo)，僅M分期為M1，非區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸于M1為Ⅳ期；張遜[27]對(duì)第5版提出建議將T1、T2歸Ⅰ期，T3N1歸Ⅱ期，非區(qū)域淋巴結(jié)N2歸Ⅲ期，T4歸Ⅳ期；2002年的第6版與第5版基本無變化，是根據(jù)疾病的解剖范圍，按程度、邏輯理論性分組進(jìn)行分期，均未加入淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移因素，并不能充分反映食管癌的臨床生物學(xué)特性[30]；張合林等[31]報(bào)道以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)(0、1 和≥2個(gè))分級(jí)為指標(biāo)與原有的分期對(duì)比研究，建議對(duì)Ⅱ、Ⅲ期調(diào)整為Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb，能更好地反映術(shù)后預(yù)后情況。2009年頒布的第7版較第6版有較大改動(dòng)，綜合腫瘤侵犯深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、有無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以及腫瘤的組織學(xué)類型和分化程度等影響食管癌遠(yuǎn)期生存率的主要因素，在原有分期的基礎(chǔ)上納入了根據(jù)淋巴結(jié)數(shù)目分級(jí)、組織類型(histological-type，H)、分化程度(grade of differentiation，G)，經(jīng)優(yōu)化組合擴(kuò)展為合理的TNMHG分期，定期為 0、Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲa、Ⅲb、Ⅳ(T4a、T4b)期，其中對(duì)Tis定義為重度不典型增生或原位癌；T1細(xì)化為T1a和T1b，T4細(xì)化為T4a和T4b；N依轉(zhuǎn)移數(shù)(0、1～2、3～6、≥7)細(xì)分為N0～N3，將M1a和M1b合并為M1。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為能更好地反映術(shù)后預(yù)后情況及治療方案的選擇[7,13]，對(duì)術(shù)后放、化療的預(yù)后也有預(yù)測作用[29]。但是，該分期是基于西方資料，仍有其局限性，只適用于單純手術(shù)切除的預(yù)后評(píng)估，對(duì)N分期依轉(zhuǎn)移數(shù)劃分，對(duì)T4b定期仍需商榷，對(duì)分化程度和腫瘤位置作為分期依據(jù)存在爭議[32]。2017年頒布的第8版與第7版相比，納入了我國的資料，在解剖定義上沒做改動(dòng)，僅對(duì)分期作了調(diào)整，對(duì)N、M保持不變，T分期中，分為T1a、T1b，T4a新增腹膜受累，G分期取消G4(未分化癌)，Ⅲ期中取消Ⅲc，Ⅳ期分為Ⅳa、Ⅳb。鑒于既往使用pTNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的cTNM分期可能導(dǎo)致對(duì)預(yù)后和診療決策的錯(cuò)誤判斷，該分期系統(tǒng)單獨(dú)增加了臨床分期(cTNM)與新輔助治療后病理分期(ypTNM)，進(jìn)一步優(yōu)化分期，更強(qiáng)調(diào)準(zhǔn)確的cTNM分期對(duì)指導(dǎo)治療方案的選擇和重視術(shù)前誘導(dǎo)治療的地位和作用，提高了臨床適用性與合理性；鐘皓等[33]對(duì)第7、8版分期進(jìn)行了分類比較，顯示均能較好地預(yù)測食管鱗癌術(shù)后的預(yù)后，腫瘤最大徑、分化程度、浸潤深度和區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移都是重要的獨(dú)立預(yù)后因素，與第7版相比，第8版對(duì)Ⅱ、Ⅲ期的劃分更細(xì)致、更合理，對(duì)術(shù)后預(yù)后判斷更準(zhǔn)確。方文濤[2]認(rèn)為第8版著重關(guān)注治療前分期準(zhǔn)確性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)后意義、早期癌治療的合理性和誘導(dǎo)治療的重要性。但是，第8版基于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的N分期存在一定的局限性，因此有學(xué)者提出淋巴結(jié)清掃的質(zhì)量及按淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域進(jìn)行N分期的建議更為合理[34]。王文憑等[35]提出按淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移區(qū)域、站數(shù)為N定期，并對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比率(LNR)、淋巴管侵犯(LVI)對(duì)預(yù)后的影響作為改良N分期指標(biāo)的建議，尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

食管癌的國際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)是結(jié)合手術(shù)和術(shù)后病理診斷，主要依據(jù)淋巴結(jié)狀況修訂，適用于需外科治療的患者，而對(duì)非手術(shù)者不太適用。非手術(shù)治療患者如何進(jìn)行準(zhǔn)確的基于臨床檢查的分期系統(tǒng)，提高分期的有效性、可靠性和實(shí)用性，有利于選擇合理有效的綜合治療方案，目前仍是一個(gè)難題[36]。2010年我國推出《非手術(shù)治療食管癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)(草案)》，是基于影像學(xué)檢查，以病變長度、外侵程度和轉(zhuǎn)移情況為依據(jù)，已在國內(nèi)試行。2012年王瀾等[37]報(bào)道認(rèn)為該方案能較為準(zhǔn)確地反映放療患者的預(yù)后，N分期與預(yù)后的關(guān)系可能更為緊密，建議修改納入病理類型及GTV因素。駱華春等[38]報(bào)道，《草案》與第7版病理分期對(duì)照顯示T、N分期一定程度上存在一致性，在TNM分期上無一致性，但對(duì)是否能取代病理分期及評(píng)價(jià)預(yù)后，還需要驗(yàn)證。孫冉等[39]報(bào)道，在放療患者使用《草案》顯示其適用T分期，而N分期不能很好地反映預(yù)后，建議將N分期為有和無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。劉揚(yáng)等[40]報(bào)道，該分期能較準(zhǔn)確反映放療患者的預(yù)后，建議將T1N1M0歸Ⅱ期，T1～3N2M0歸Ⅲ期；尤鑫等[36]研究表明，大體腫瘤體積(GTV)是預(yù)后的獨(dú)立影響因素，以GTV為基礎(chǔ)將臨床T分期分為3級(jí)，與病理分期符合率達(dá)73.8%，一致性較好，能準(zhǔn)確反映非手術(shù)治療患者的預(yù)后。喬雪等[41]對(duì)手術(shù)患者對(duì)照研究表明，T分期總符合率67.90%，N分期為60.50%，TNM分期為64.81%，其中cT2、cN1和cN2以及TNM分期的符合率和一致性均不理想，但能較好預(yù)測放療的預(yù)后。祝淑釵等[42]提出，將食管癌局部腫瘤體積大小結(jié)合外侵程度確定T分期與區(qū)域內(nèi)外淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移確定N分期聯(lián)合分組為Ⅰ～Ⅳ期，較準(zhǔn)確預(yù)測非手術(shù)治療患者的預(yù)后，具有臨床分期的合理性和準(zhǔn)確性。孫榮剛等[43]提出，基于CT表現(xiàn)，借鑒頭頸腫瘤影像分期方法的非手術(shù)臨床分期，顯示對(duì)放化療患者的預(yù)后判斷有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

四、食管癌分期的展望

目前，食管癌的TNM分期，無論cTNM還是pTNM分期，由于檢查方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)的局限性，以及諸多影響淋巴結(jié)準(zhǔn)確判斷的因素存在，常使腫瘤分期均不夠精確、全面而低于客觀實(shí)際情況[2]。因此，期望具有更高特異性和準(zhǔn)確率的高新檢查技術(shù)和方法，以及優(yōu)化、實(shí)用、較完善的臨床分期標(biāo)準(zhǔn)和方案問世。新近，影像組學(xué)的應(yīng)用為食管癌的精準(zhǔn)分期和評(píng)估開拓新的研究方向和應(yīng)用前景；“廣東衛(wèi)生在線”10月8日?qǐng)?bào)道了徐瑞華教授研發(fā)的上消化道癌內(nèi)鏡人工智能(AI)輔助診斷系統(tǒng)(GRAIDS)對(duì)癌變的診斷準(zhǔn)確率可達(dá)96%，AI輔助TNM分期有望提高分期標(biāo)準(zhǔn)的準(zhǔn)確率；諸多學(xué)者預(yù)期，WECC將聯(lián)合國際食管疾病學(xué)會(huì)，注重全球性合作，繼續(xù)進(jìn)行第9版分期系統(tǒng)的修訂工作。鑒于TNM分期中N狀況，即轉(zhuǎn)移的區(qū)、數(shù)、度，脈管癌栓以及微轉(zhuǎn)移等因素，其中淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)已作為劃分淋巴結(jié)分級(jí)的分期指標(biāo)進(jìn)行調(diào)整，但尚需細(xì)化和規(guī)范淋巴結(jié)清掃的范圍(區(qū)域/站)、程度以及送檢流程；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、隱匿性微轉(zhuǎn)移以及其他影響預(yù)后的獨(dú)立因素，也為食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)提供修訂依據(jù)，是今后TNM分期的發(fā)展趨勢[2]。引進(jìn)其他新的影響預(yù)后的獨(dú)立因素指標(biāo)，將使分期系統(tǒng)更全面、更精確，可廣泛地指導(dǎo)食管癌的治療及療效和預(yù)后的判斷，是分期系統(tǒng)繼續(xù)發(fā)展之路。食管癌的分子分期，有助于提高診斷、分期和靶向綜合治療的精準(zhǔn)度，第8版分期系統(tǒng)提及在癌組織、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可檢測人類表皮生長因子的表達(dá)，但目前仍沒有確切的分子標(biāo)志物可用于食管癌分期，特別是N分期的判定，隨著基因和分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，分子分期具有研究的前景[35]。

目前，期望有條件的醫(yī)院和中心應(yīng)多做前瞻性隨機(jī)分組對(duì)照研究，為臨床提供簡明、適用、準(zhǔn)確性較高的檢查方法和分期標(biāo)準(zhǔn)，以造?；颊?。然而，迄今尚沒有一種分期方法的準(zhǔn)確率是100%；因此，廣大基層醫(yī)院限于設(shè)備和技術(shù)條件，對(duì)食管癌治療前的準(zhǔn)確定期，難以達(dá)到病理分期水平的觀念，尚待臨床工作者的接受，以取得共識(shí)[1]。我們認(rèn)為，就目前而言，應(yīng)不斷提高對(duì)分期重要性的認(rèn)識(shí)，以及診斷技術(shù)水平和綜合分析判斷能力，充分利用現(xiàn)有自身設(shè)備條件和循證依據(jù)，合理組合檢查方法，不斷提高臨床分期的準(zhǔn)確性，在力所能及的范圍內(nèi)爭取病理分期，進(jìn)一步提高能指導(dǎo)治療和預(yù)測預(yù)后的精確TNM定期，從而更好地指導(dǎo)和制定精準(zhǔn)合理的個(gè)體化治療方案，規(guī)避不必要的手術(shù)和探查，達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療和改善食管癌患者預(yù)后的目的。