地舒單抗在骨巨細(xì)胞瘤治療中的地位

華瑩奇 蔡鄭東

骨巨細(xì)胞瘤是原發(fā)交界性骨腫瘤，具有較高局部侵襲性和少見的遠處轉(zhuǎn)移性，主要好發(fā)于長骨的骨端，也會發(fā)生于較難治療的隱匿部位如骨盆、骶骨和脊柱。骨巨細(xì)胞瘤的病理基礎(chǔ)是由分泌表達 RANKL 的梭形基質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)和促進表達 RANK 的類破骨前體細(xì)胞融合形成多核巨細(xì)胞發(fā)揮溶骨作用，從而導(dǎo)致病理性骨質(zhì)破壞。

作為局部侵襲性腫瘤，局部的控制率成為骨巨細(xì)胞瘤治療最重要的療效指標(biāo)，根據(jù)腫瘤的部位，侵犯情況，局部處理手術(shù)方法有，刮除植骨或骨水泥填充，刮除術(shù)有輔助各種局部處理方法如高速磨鉆，苯酚、液氮、無水酒精等，瘤段切除重建術(shù)，重建方法有人工關(guān)節(jié)或鋼板重建等，根據(jù)文獻報道，上述方法的局部復(fù)發(fā)率由早期單純刮除術(shù)可高達 65%，到局部輔助處理后 12%～27%，而瘤段切除的局部復(fù)發(fā)率低至0%～12%[1]。然而，對于一些難治性的部位如骶骨、脊柱，局部復(fù)發(fā)率則高的多，并且復(fù)發(fā)后再次切除率亦很低，這部分患者是臨床診治的難點，甚至無法手術(shù)的局部進展期腫瘤可成為患者最后的致死原因。

地舒單抗是人源化 RANKL 的抗體，可阻斷多核巨細(xì)胞的形成，從而抑制骨巨細(xì)胞瘤溶骨破壞的病理過程，恢復(fù)成骨，臨床證實對骨巨細(xì)胞瘤具有良好的抑瘤作用，因此，在國外獲批上市用于骨巨細(xì)胞瘤，在中國于 2019 年 5 月獲批有條件上市。地舒單抗可顯著減小腫瘤的體積，抑制骨破壞，阻斷病理發(fā)展，因此，最早的適應(yīng)證被批準(zhǔn)用于不可切除的骨巨細(xì)胞瘤的治療。由于縮小體積抑制破骨同時伴新生骨形成，腫瘤變小邊界變清楚，為將不可切除變?yōu)榭汕谐齽?chuàng)造了二次手術(shù)的條件，因此，地舒單抗在一些情況下被用于術(shù)前新輔助治療骨巨細(xì)胞瘤，從而達到外科降期的目的[2]。正是由于地舒單抗良好的效果，甚至目前有些醫(yī)生會建議有高危復(fù)發(fā)的患者在術(shù)后仍維持使用，然而停藥后，仍有復(fù)發(fā)的風(fēng)險，因此，術(shù)后輔助治療仍未得到大家的共識。

本期，曹莉莉等報道了 155 例初發(fā)的骨巨細(xì)胞瘤患者外科治療的預(yù)后隨訪，該組病例研究者通過對患者手術(shù)方式的精細(xì)規(guī)劃，最終總體局部復(fù)發(fā)率為 4.4%，所有的病例均未使用地舒單抗或其它藥物。不同分組中，病灶擴大刮除 + 植骨術(shù)的復(fù)發(fā)率為 19.2%，顯著高于病灶擴大刮除 + 骨水泥填充組及瘤段切除假體重建組，此外，合并病理骨折的患者，局部復(fù)發(fā)率較高達 20%。之前高等級的 Meta 分析也證實了骨水泥填充可降低局部復(fù)發(fā)率[3]。本組數(shù)據(jù)提示，外科可切除的初發(fā)骨巨細(xì)胞瘤，通過優(yōu)化手術(shù)方式，不需要地舒單抗等藥物的輔助，局部復(fù)發(fā)率可以控制在比較滿意的范圍內(nèi)，外科技術(shù)仍然是主導(dǎo)結(jié)局最重要的因素。

對于外科不可切除的骨巨細(xì)胞瘤，在本期中，張潤梓等報道了 14 例通過地舒單抗新輔助治療難治性骨巨細(xì)胞瘤的療效分析，與其它報道結(jié)果相似，對瘤體巨大、部位特殊如脊柱、骶骨，血供豐富，毗鄰臟器的骨巨細(xì)胞瘤、預(yù)計手術(shù)困難、術(shù)后復(fù)發(fā)率高的患者，術(shù)前使用 6 次 120 mg 地舒單抗的治療，結(jié)果提示，用藥前后腫瘤體積明顯見效，同時腫瘤內(nèi)部密度升高提示溶骨抑制、新生骨生成，術(shù)后不在繼續(xù)用藥，隨訪結(jié)果復(fù)發(fā)的患者占 37.5%。盡管本報道為小樣本病例，作者認(rèn)為，術(shù)前的用藥，在一定程度上提高了手術(shù)切除率，然而該作者報道術(shù)后局部復(fù)發(fā)率仍高達 30%，復(fù)發(fā)以囊內(nèi)刮除為主。Rutkowski 等[2]報道了 222 例以外科降期為目的病例報道，52% 的患者通過術(shù)前新輔助治療獲得了手術(shù)，并且 84 例患者使用地舒單抗后接受了比用藥前原手術(shù)計劃損傷更小的手術(shù)，例如，按照原腫瘤范圍需要行截肢或關(guān)節(jié)置換的，用藥后改為行刮除術(shù)。該報道中的患者接受了較長時間的地舒單抗治療 ( 12.1～23.6 個月 )，安全性良好，然而該報道中沒有具體說明術(shù)前接受治療的時間。另一項以保關(guān)節(jié)為主要目的研究[4]，該研究報道了 20 例病例其中 90%( 18 / 20 ) 成功保留了關(guān)節(jié)，術(shù)后的局部復(fù)發(fā)率為 15%，術(shù)前平均應(yīng)用藥物 8 次 ( 6 個月 )，而術(shù)后均不再繼續(xù)用藥。目前有學(xué)者的觀點顯示，術(shù)前新輔助用藥的時間不宜過長，會導(dǎo)致腫瘤邊界組織粘連嚴(yán)重，瘤體過于硬化，導(dǎo)致局部切除或刮除的手術(shù)難度增加，進而手術(shù)不徹底反而增加了局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

骨巨細(xì)胞瘤分泌表達 RANKL 的梭形基質(zhì)細(xì)胞為主要的腫瘤細(xì)胞，雖然地舒單抗可抑制基質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)多核破骨巨細(xì)胞的生成，但是無法殺死基質(zhì)細(xì)胞本身。隨著骨巨細(xì)胞瘤的研究深入發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)細(xì)胞具有 H3.3 組蛋白基因 H3F3A 特異的 G34W 位點突變，超過 90% 的骨巨細(xì)胞瘤具有此特異突變，是骨巨細(xì)胞瘤基質(zhì)細(xì)胞的驅(qū)動基因[5]。在經(jīng)過地舒單抗治療后的骨巨細(xì)胞瘤手術(shù)病理樣本中，因此，未來圍繞此靶點的藥物等治療手段的研發(fā)，才有可能真正從根源治愈骨巨細(xì)胞瘤。

地舒單抗的問世對骨巨細(xì)胞瘤的治療產(chǎn)生了重要的影響，目前在國內(nèi)骨腫瘤外科醫(yī)生中，該藥物的普遍接受度較高。顯然，就骨巨細(xì)胞瘤而言，外科手術(shù)仍然是最徹底的治療方法，難治性的骨巨細(xì)胞瘤通過地舒單抗的新輔助治療后，局部復(fù)發(fā)仍高達 15% ( 四肢 )～30% ( 脊柱骶骨 )。因此，應(yīng)強調(diào)骨腫瘤外科的理念與地舒單抗的用藥原則，與肉瘤的化療原則類似，藥物無法彌補外科邊界的不足。地舒單抗可用新輔助的治療，但必須以徹底的外科切除計劃為前提，減瘤手術(shù)聯(lián)合地舒單抗對患者獲益的價值，仍值得商榷，不應(yīng)作為常規(guī)手段。