高原世居人群高血壓最新診療進(jìn)展

張 濤，郭文昀，陳 敏，陳永清*

（1．寧夏醫(yī)科大研究生，寧夏 銀川 750004；

2．中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九四〇醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050）

高血壓病是誘發(fā)腦卒中、心力衰竭、冠心病、慢性腎病等多種疾病的發(fā)生的重要原因，也是造成全國疾病負(fù)擔(dān)日益增加的主要因素。我國高血壓的流行特點(diǎn)在不同年齡、不同地區(qū)、不同民族、不同生活習(xí)慣的人群中發(fā)病率不一樣，高原地區(qū)的特殊環(huán)境導(dǎo)致高血壓的患病人數(shù)逐年上升[1]。

1 高原地區(qū)世居人群高血壓的流行特點(diǎn)

在關(guān)于西藏拉薩地區(qū)（海拔3680米）1264名≥20歲成年居民，其中藏族人民1244人，高血壓標(biāo)化患病率為33.7%[2]。在關(guān)于青海省玉樹、果洛2大牧區(qū)在（平均海拔4000米以上）長期居住在高原地區(qū)25491例的成年人群中調(diào)查發(fā)現(xiàn)高血壓患病率為38.6%[3]。在2014年選擇四川省西北部及農(nóng)區(qū)（以海拔3500～4000米）藏族世居人群的18歲以上共18640人的人群調(diào)查顯示高血壓患病率為42.2%，其中血壓≥180 mmHg者占高血壓患者的22.3%；血壓≥200 mmHg者占高血壓患者的9.9%[4]。 海拔高度和高血壓患病率呈正相關(guān)，在3000米以上海拔每升高100 m，高血壓患病率增高2%[5]。相對于其他平原地區(qū)和全國平均高血壓的患病率而言，高原地區(qū)高血壓患病人群明顯增高，而且長期生活在高原地區(qū)的高血壓人群合并腎損害和冠心病的風(fēng)險的發(fā)生率較高[6]。

2 高原地區(qū)世居人群高血壓的發(fā)病機(jī)制

2.1 氧化應(yīng)激機(jī)制

隨著海拔高度的增加，大氣壓、空氣溫度、空氣濕度、氧氣含量都不同程度的改變，低氧主要影響血壓和心率的變化。氣壓直接決定吸入的氧分壓和肺泡通氣壓，它的減少形成了“低壓低氧”狀態(tài)，藏區(qū)海拔平均在4000 m左右，當(dāng)在海拔3000米的高空呼吸時，吸入空氣中的O2百分比與較低的氣壓和較高的通氣速率相結(jié)合，導(dǎo)致肺泡局部O2壓力降低，在短時間內(nèi)空氣中的氧氣不能進(jìn)入肺泡中，使得呼吸頻率和肺通氣量增加、心排出量增多、紅細(xì)胞質(zhì)量提升和對氧氣的承載能力和結(jié)合力增強(qiáng)，以及其他代謝修飾在微血管和細(xì)胞水平等一系列生理反應(yīng)有助于保持足夠的組織氧供應(yīng)和供應(yīng)在高海拔地區(qū)，這一過程對血壓的影響取決于暴露在高原的海拔高度、年齡、時間、民族、性別的不同而變化[7]。低壓低氧導(dǎo)致血氧飽和度（SaO2）的下降，且SaO2的下降于海拔高度呈正相關(guān)，使得血壓增高和心率增快[8]。高原性高血壓主要表現(xiàn)在舒張壓增高，有文獻(xiàn)報道高原性高血壓主要與體內(nèi)的氧化應(yīng)激過程（氧化應(yīng)激是指機(jī)體組織和血液中氧自由基產(chǎn)生增多和清除能力降低，導(dǎo)致氧自由基在體內(nèi)或細(xì)胞內(nèi)大量蓄積而引起的氧化損傷過程）有關(guān)[9]。在3000米以上隨海拔高度的增加，SaO2降低，組織及血液氧自由基和活性氧生成增加，并可對磷脂分子、蛋白質(zhì)以及核酸分子造成慢性損傷[10]。而且長期生活在高原環(huán)境下，抗氧化物酶系統(tǒng)的活性（如超氧物歧化酶、過氧化氫酶和維生素A）和作用下降，氧化劑和抗氧化劑調(diào)節(jié)衡，使氧化應(yīng)激活動增加，異常的氧化應(yīng)激機(jī)制介導(dǎo)的氧化還原信號傳導(dǎo)障礙導(dǎo)致炎癥因子（超敏C反應(yīng)蛋白）、肥大細(xì)胞凋亡，血管纖維化，血管內(nèi)皮功能障礙和內(nèi)膜增厚，血管重塑，引起血壓的升高[9]。同時生活在高海拔地區(qū)的人民由于長期缺氧刺激外周和中心化學(xué)反射器和改變鈣離子通道的活性使血壓增高[11]。

2.2 交感神經(jīng)激活機(jī)制

高海拔地區(qū)的人群血壓增加可能還取決于化學(xué)物質(zhì)誘導(dǎo)的交感神經(jīng)活動的增加。在高原地區(qū)的人民受到低氧、低氣壓、低溫等生存環(huán)境的影響，外周化學(xué)感受器對缺氧的敏感性增加，導(dǎo)致交感神經(jīng)活動進(jìn)一步增加，血漿去甲腎上腺素分泌增加，使血管收縮，導(dǎo)致血壓的升高[12]。但由于長期生活在高海拔的環(huán)境中，導(dǎo)致交感神經(jīng)的敏感性下降，腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS）系統(tǒng)的活性被抑制。故RASS系統(tǒng)在世居高海拔的藏區(qū)人群對血壓影響較小。

2.3 其他機(jī)制的影響

隨著海拔的增高世居的藏族人群血紅蛋白增高，血液粘度增高，外周阻力增加，增加了高血壓的患病風(fēng)險。另外，長期的慢性缺氧，血管內(nèi)皮素-1（ET-1）也有不同程度的增加，ET-1是一種強(qiáng)烈的縮血管因子，腎血管對ET-1特別敏感，所以ET-1增加導(dǎo)致了血壓的升高[13]。

3 高原地區(qū)世居人群高血壓的發(fā)病危險因素

長期生活在高原地區(qū)的人群的血壓升高有很多的危險因素，如年齡、性別、種族、工作職位、超重或向心性肥胖、頻繁飲酒、高血壓家族史、糖尿病和高尿酸血癥是高血壓的危險因素，超重或向心性肥胖、吸煙、飲酒、高血壓的家族病史是高血壓前期的危險因素。在廣大的高血壓患病人群中只有少量的患者知道自己的病情，并且能夠很好的應(yīng)用抗血壓藥物控制?，F(xiàn)在迫切需要對藏族人群進(jìn)行高血壓的篩查和制定干預(yù)方案，以改變向心性肥胖、吸煙、飲酒和不適當(dāng)使用抗高血壓藥物等危險因素[14]。

3.1 飲酒

過量飲酒是高血壓的發(fā)病的危險因素，高血壓的患病率隨著飲酒量增加而升高。根據(jù)國外的一項(xiàng)研究表明在飲用酒精按每公斤體重3 mL（含有13%乙醇）的酒后，在短時間內(nèi)收縮壓和舒張壓水平低于飲酒前[15]。藏族人群長期生活在高原寒冷地區(qū)，為了抵御寒冷，故飲酒較多，但長期過量飲酒會使血壓明顯升高。飲酒和血壓升高呈“J”型關(guān)系。在每天平均攝入乙醇30 g以上時，隨著乙醇攝入增多血壓越高，排除其他的影響血壓的危險因素后，這種正相關(guān)的影響關(guān)系仍然存在。許多的研究都認(rèn)為血壓與飲酒的關(guān)系主要取決于乙醇的攝入量和飲用時間。PATHS是對血壓變化和飲酒量的一項(xiàng)重要研究，該研究發(fā)現(xiàn)每天攝入乙醇42 g以上的人群如每天減少14 g乙醇攝入大約可使血壓下降1 mmHg。在高原地區(qū)，低氧低壓環(huán)境，乙醇更容易破壞了細(xì)胞膜和線粒體，消耗大量的NADPH，產(chǎn)生大量的活性氧，破壞了內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血管舒張物質(zhì)如一氧化氮的合成。同時興奮交感神經(jīng)，增加胰島素抵抗，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加使血管收縮[16]。

3.2 高鹽高脂肪飲食

由于長期生活在高海地區(qū)，藏族高血壓人群的飲食方式相對單調(diào)，主要以高鹽、牛羊肉為主，較少食用優(yōu)質(zhì)蛋白類、新鮮蔬菜，所以藏族人群的膳食結(jié)構(gòu)主要是高脂高鹽飲食，而高鹽飲食高脂是高血壓的重要危險因素[17]。（1）高脂飲食可增加胰島素抵抗，同時誘導(dǎo)氧化應(yīng)激增強(qiáng)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，使血壓增高。（2）高鹽飲食影響了細(xì)胞膜離子轉(zhuǎn)運(yùn)，血中和細(xì)胞內(nèi)鈉離子增高，細(xì)胞內(nèi)滲透壓增高，使水進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，血管內(nèi)膜細(xì)胞水腫，管腔狹窄。同時高鹽激活了交感神經(jīng)，使得RASS系統(tǒng)的對血壓的調(diào)節(jié)失衡，促進(jìn)血壓的增高。因此，應(yīng)加強(qiáng)對藏區(qū)人民健康教育，注重培養(yǎng)良好的飲食習(xí)慣和搭建合理的膳食結(jié)構(gòu)，控制食物中鹽和脂肪的比例，降低高血壓的發(fā)病率。

3.3 向心性肥胖

向心性肥胖亦稱中心型肥胖，是以腹部（包括網(wǎng)膜、腸系膜和腹膜后）為中心而開始發(fā)展的一種肥胖類型。有[18]研究表明向心性肥胖對高血壓密切相關(guān)，尤其是男性向心性肥胖與高血壓的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)。（1）這是因?yàn)閮?nèi)臟脂肪組織是可以分泌多種脂肪因子的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)器官[19]。不同部位的脂肪細(xì)胞合成和釋放的脂肪因子不同，腹部的內(nèi)臟脂肪細(xì)胞過度聚集產(chǎn)生生了大量的脂肪因子、炎性因子和一些肽類物質(zhì)[20]，這些物質(zhì)增強(qiáng)了胰島素抵抗和誘導(dǎo)血管炎性反應(yīng)。（2）內(nèi)臟脂肪細(xì)胞對瘦素和胰島素不敏感，分泌的脂聯(lián)素（具有增加胰島素敏感、抗炎的作用）較少。（3）內(nèi)臟脂肪細(xì)胞可以分泌大量的血管緊張素原，對腎上腺素比較敏感，以上因素使血壓增高[21]。在2016年一項(xiàng)對1264名藏區(qū)人民調(diào)查顯示，西藏地區(qū)成年居民向心性肥胖的比例高達(dá)45.9%[2]。也有研究表明在超重或肥胖與腹型肥胖人群中，隨著海拔的升高，高血壓患病率下降。所以向心性肥胖是引起藏族人群高血壓的重要因素。

4 高海拔性高血壓的診斷與治療

4.1 高海拔性高血壓的診斷包括3個方面

（1）確定血壓水平（超過140/90 mmHg）及其他心血管的危險因素明確是否為高血壓；（2）判斷高血壓的病因，明確是否繼發(fā)性高血壓；（3）尋找有無靶器官損害或者合并其他臨床疾患。詳細(xì)的了解患者病史和對患者進(jìn)行體格檢查，包括的對患者進(jìn)行正確的血壓測量，必要時測量雙上肢血壓和四肢血壓。血壓的測量是評估血壓水平、診斷血壓及觀察降壓效果的主要手段，由于高海拔性高血壓人群的血壓變化特點(diǎn)，夜間血壓明顯高于白天血壓，晝夜節(jié)律比較大，所以，動態(tài)血壓監(jiān)測或多次家庭血壓監(jiān)測在高海拔性高血壓的診斷優(yōu)于普通血壓測量。

4.2 非藥物治療主要是指生活方式的干預(yù)

建立良好的生活習(xí)慣和生活方式，保持心理健康，可以有效的預(yù)防高血壓的發(fā)生延緩高血壓的進(jìn)程，同時有利于降低血壓、提高降壓藥物的療效。針對藏區(qū)人民高鹽高脂肪的生活習(xí)慣，應(yīng)應(yīng)嚴(yán)格控制鈉鹽的攝入，同時增加鉀鹽、鈣鹽的攝入，制定合理的膳食結(jié)構(gòu)。控制體重，最有效的措施是脂肪的攝入和適量增加體力活動。限制飲酒量，高原性性高血壓的人群大部分為男性藏族人群，建議每日攝入乙醇不超過25 g。不吸煙同時加減輕壓力和焦慮，保持心態(tài)平衡。

4.3 ACE類藥物和ARB類藥物

ACE類藥物和ARB類藥物在高海拔地區(qū)的降壓作用相對教小，HealCalk的研究發(fā)現(xiàn)健康志愿者的血壓水平隨著逐漸升高的海拔和收縮期和舒張期動態(tài)血壓的遞增、顯著增加有關(guān)。同時研究表明：受試者觀替米沙坦在海洋中的降血壓作用海拔高度保持在3400米，但消失時達(dá)到海拔5400米。證明在高海拔地區(qū)血管緊張素受體阻滯劑在3400米時維持血壓下降，但在5400米時不發(fā)生血壓下降。以往的研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露在高海拔地區(qū)的人外周化學(xué)感受器對缺氧的敏感性增加，導(dǎo)致交感神經(jīng)活動和通氣增強(qiáng)的進(jìn)一步增加，交感神經(jīng)激活，血漿去甲腎上腺素分泌增加[22]。然而，高海拔地區(qū)的血壓升高的機(jī)制還有其他原因，也可能涉及血液粘度和內(nèi)皮素-1水平（兩者在高海拔地區(qū)都有增加）的因素。導(dǎo)致RASS系統(tǒng)在很高的海拔高度（5400米）其活性被抑制，因此推測，不僅血管緊張素受體拮抗劑，而且所有的RASS系統(tǒng)拮抗劑（ACE抑制劑，抗醛固酮藥物和腎素抑制劑）在非常高的海拔下幾乎沒有或根本不起作用[23]。

4.3.1 β受體阻滯劑

β受體阻滯劑在高原性性高血壓的治療也發(fā)揮很好的作用，β受體阻滯劑不僅可以降壓，還可以保護(hù)靶器官，降低心血管事件的發(fā)生。運(yùn)用β受體阻滯劑治療高血壓主要是減慢心率、抑制交感神經(jīng)的活性，降低心肌收縮力，并減弱了缺氧對心臟和通氣反應(yīng)的影響[24]。有研究表明在高海拔性高血壓的一些抗高血壓藥物的功效已經(jīng)在志愿者中進(jìn)行測試，非選擇性β-受體阻滯劑和α1受體阻斷劑（卡維地洛）和β-腎上腺素能受體阻滯劑（奈必洛爾）有效降低高海拔性高血壓的作用。但卡維地洛的總體降壓效果和夜間降壓效果更好，對夜間血壓的影響可能與它的一氧化氮釋放活性有關(guān)[25]。在高海拔地區(qū)，一氧化氮具有對抗全身的血管收縮的作用。在服用卡維地洛和奈必洛爾的兩組中觀察到的變化表明，β1阻斷的程度是相似的，所以血壓反應(yīng)的差異可能主要是由卡維地洛的α1腎上腺素能拮抗劑所驅(qū)動的[26]。

4.3.2 鈣離子通道拮抗劑

鈣離子通道拮抗劑或鈣拮抗劑的聯(lián)合其他藥物對高原性高血壓有較好的療效。它通過抑制鈣進(jìn)入和與電壓依賴性鈣通道上識別的結(jié)合位點(diǎn)相互作用來減少動脈的收縮。在短期研究中，通過降低總外周阻力，降低動脈壓。通過降低心臟收縮力和增加冠狀動脈血流量，改善心肌氧合。在長期治療中，血壓下降更為明顯，患者獲益更大，心腦血管并發(fā)癥更少[27]。

4.3.3 利尿劑在治療高海拔性高血壓中也發(fā)揮著重要的作用

可能由于慢性高原缺氧導(dǎo)致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多及血容量普遍增加與高海拔性高血壓的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，因此，利尿劑的使用能夠有效的降低血容量從而達(dá)到降壓作用[27]。趙興山的一項(xiàng)在海拔4000米納入了701人的研究證明藏區(qū)人民攝入鈉鹽較多和鹽敏感較高，使用代用鹽可以明顯的降低血壓，代用鹽和小計量的利尿劑能夠可以為高海拔性高血壓患者低成本且有效的降壓方案[28]。

4.3.4 聯(lián)合降壓方案

有研究表明使用聯(lián)合用藥的患者中A+C的治療方案是使用最多的，一項(xiàng)對高海拔性高血壓患者，雙盲隨機(jī)安慰劑組或血管緊張素受體阻斷劑的固定劑量組合鈣拮抗劑（替米沙坦80 mg和硝苯地平緩釋片30 mg）的實(shí)驗(yàn)表明：在3260米海拔暴露后，長期生活在高原地區(qū)的人群在低氧環(huán)境誘導(dǎo)血管舒張可能對抗部分交感神經(jīng)縮血管效應(yīng)，但總的中性凈效應(yīng)使血管收縮。使用替米沙坦/硝苯地平能夠增加肌肉中氧含量，使血氧在分配，氧提取量增加而對抗低氧對血壓的影響從而起到降壓作用[29]。這和我國高血壓的推薦指南也是相符的。國內(nèi)也有有報道其他聯(lián)合制劑倍他樂克聯(lián)合非洛地平、氫氯噻嗪治療高原性高血壓療效顯著，安全性高[30]。

5 小 結(jié)

目前高原地區(qū)的高血壓患病人數(shù)逐漸增多，高海拔性高血壓的發(fā)病機(jī)制可能與低氧、氧化應(yīng)激、交感神經(jīng)的激活等多種機(jī)制有關(guān)。但目前尚無大規(guī)模的隨機(jī)對照臨床實(shí)驗(yàn)對我國高原地區(qū)的世居的世居人群進(jìn)行藥物治療的相關(guān)性研究，現(xiàn)在有必要進(jìn)行大規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)來指導(dǎo)高血壓的防治工作。