組織工程心肌補片研究進展

譚瑤 綜述 付煒 審校

【提要】 心肌梗死導致的心衰是威脅人類健康的主要心血管疾病，利用干細胞結合支架材料制備的組織工程心肌補片有望成為將來治療心肌梗死的新希望。目前，關于組織工程心肌補片的研究眾多，細胞和支架材料亦多種多樣。本文對可能應用于組織工程心肌補片的種子細胞來源、支架材料以及影響組織工程心肌補片存活和功能的各種因素進行綜述。

心血管疾病是威脅人類生命健康的主要疾病之一[1]。其中，心肌梗死是心血管疾病中較為常見且危害性極大的一類，主要是缺血缺氧導致心肌細胞壞死所致。由于心肌細胞屬于永久性細胞，不具有再生能力，當缺血缺氧導致心肌細胞壞死后，只能由成纖維細胞代替，最后形成瘢痕組織，而受損心肌組織也會失去正常功能，最終導致心功能衰竭。為了改善終末期患者的心功能，心臟移植是目前最理想的辦法。但是，供體心臟來源緊張，而其他治療方法無法從根本上解決問題，并且治療過程中可能出現(xiàn)大量并發(fā)癥。

組織工程是利用種子細胞、支架等構建組織工程化器官和組織，達到對受損部位修復或替代的一種技術。組織工程心肌補片是通過模擬細胞外基質為心肌提供機械支持并將心肌細胞遞送到梗死部位，進而實現(xiàn)限制心室重構、防止擴張、減少梗死面積、提高心室機械性能、減少凋亡等功能的組織工程產物。相比傳統(tǒng)的治療方法，組織工程心肌補片治療心梗真正做到了“修補”心臟，不僅從疾病發(fā)生發(fā)展的源頭治療心梗，而且解決了移植心臟供體短缺的問題。本文將對組織工程心肌補片的種子細胞來源、支架材料及影響補片功能的關鍵因素進行綜述。

1 組織工程心肌補片的種子細胞

研究表明，種子細胞能夠彌補梗死后心肌細胞的丟失，并且種子細胞分泌的細胞因子等能夠改善心肌梗死后的局部微環(huán)境，促進梗死區(qū)域的修復。種子細胞要求是具有活性的心肌細胞或能夠增殖分化成心肌細胞的干細胞。部分哺乳動物在出生后的較短的一段時間內心肌細胞具有再生能力[2]。但是，人類在出生前心肌細胞就已經(jīng)分化成熟，喪失了再生能力。因此，心肌補片的細胞來源是干細胞。干細胞是一類具有自我復制能力的多潛能細胞，在一定的條件下能夠誘導分化成各種功能細胞。組織工程心肌補片的種子細胞主要來源包括胚胎干細胞、間充質干細胞、誘導性多能干細胞。

1.1 胚胎干細胞（Embryonic stem cells，ESCs）

ESCs 是早期胚胎（原腸胚期之前）或原始性腺中分離出來的一類細胞，具有體外培養(yǎng)無限增殖、自我更新和多向分化的特性[3]，其分化潛能是任何干細胞都無法比擬的。研究發(fā)現(xiàn)，Wnt/β-連環(huán)蛋白信號通路對ESCs 向中胚層分化具有重要作用，Chibby 作為Wnt/β-連環(huán)蛋白的拮抗劑能夠促進ESCs 向心肌細胞分化[4]。為了更好地將ESCs 運用到心?；颊叩闹委熒?，相關研究將大動物作為研究對象，將ESCs 來源的心肌細胞移植到獼猴心臟體內，發(fā)現(xiàn)梗死面積明顯減少，且有新生血管生成，但同時出現(xiàn)了心律失常的不良反應，導致該不良反應的具體原因仍有待研究[5]。最近，有研究將纖維蛋白包被的ESCs 移植到68 歲的嚴重心衰患者的心臟中，3個月后左室射血分數(shù)提高了10%，NYHA 功能分級由Ⅲ級變?yōu)棰窦?，且無心律失常、腫瘤形成等不良反應，成為ESCs 臨床治療嚴重心衰患者的首例[6]。隨后又有6 位患者接受了類似的臨床試驗，患者的心功能均顯著提高，且無不良反應[7]。這是組織工程心肌補片應用于心衰治療的重要里程碑。但是，由于倫理因素及取材困難，胚胎干細胞的臨床應用受到了極大的限制。

1.2 間充質干細胞（Mesenchyma stem cells，MSCs）

MSCs 是一類具有干細胞特性的細胞，來源廣泛、增殖能力強、分化潛力大、免疫原性低、取材方便、易于工業(yè)化制備、無倫理學限制，具有強大的應用潛能[8]。MSCs 經(jīng)誘導可分化為心肌細胞，可作為組織工程心肌補片的種子細胞。MSCs 的同種異體移植不會引起嚴重的免疫反應。但MSCs 在體內分化效率低，這是MSCs 應用于心梗治療亟待解決的問題。研究認為，MSCs 對梗死部位修復起關鍵作用的是其釋放的旁分泌因子。Blondiauxe 等[9]將MSCs 補片貼附在小鼠心外膜上，發(fā)現(xiàn)MSCs 補片通過旁分泌因子提高了梗死后心臟左心室射血分數(shù)，減輕梗死部位及周圍組織的纖維化，并促進新生血管的形成。Zhang 等[10]發(fā)現(xiàn)，MSCs 可以通過小分子G 蛋白rap1 介導的信號通路調控心梗后缺血缺氧微環(huán)境下的細胞凋亡和炎癥反應，進而改善梗死心臟功能。另外，MSCs 在改善心肌功能的同時是否會引起嚴重的心律失常還未完全明確。目前，MSCs 治療心血管疾病進行了大量的臨床研究，初步證實了MSCs 臨床應用的安全性[11]。

1.3 誘導多能干細胞（Induced pluripotent stem cells，iPSCs）

iPSCs 是指將外源性基因導入體細胞內重編程而獲得多能分化潛能的一類干細胞[12]。由于iPSCs 可通過誘導自體體細胞獲得，避免了倫理問題和免疫排斥反應，臨床應用上具有顯著優(yōu)勢，是目前心肌再生領域的研究熱點。但自體體細胞誘導成iPSCs 耗時長，無法用于急性心肌梗死的治療。與ESCs 相似，iPSCs 亦可經(jīng)誘導分化為心肌細胞。在大動物體內同種異體移植iPSCs 來源的心肌細胞對心臟功能具有明顯的改善作用，但同樣出現(xiàn)了短暫的心律失?，F(xiàn)象[13]。同時，由于這些干細胞具有向三個胚層全面分化的能力，可能會形成胚胎瘤和子代嵌合體，因此需要成熟的培養(yǎng)分化技術誘導其向心肌細胞定向分化。

心肌的結構非常復雜，除心肌細胞外，還包括許多非心肌細胞，如內皮細胞、成纖維細胞等，這些細胞各自發(fā)揮作用。內皮細胞與血管生成密切相關，會影響移植心肌細胞的存活。研究發(fā)現(xiàn)，將內皮細胞和心肌細胞共培養(yǎng)，可增加新生血管形成，從而提高心肌細胞存活率。Sekine 等[14]通過將大鼠心肌細胞和內皮細胞共培養(yǎng)形成心肌補片，移植到發(fā)生心肌梗死的豬的心臟上，發(fā)現(xiàn)血管內皮細胞生長因子、堿性成纖維生長因子等細胞因子分泌顯著增加，新生血管增多，改善了心臟功能且未發(fā)生心律失常。成纖維細胞是維持心肌穩(wěn)態(tài)的重要細胞，不僅能夠促進內皮細胞增殖和血管形成產生基底膜，還能釋放生物活性因子促進梗死后微血管生成[15]。這兩種細胞對于心肌細胞存活意義重大，適當?shù)募毎M成更加有利于梗死后心肌修復。

2 組織工程心肌補片的支架材料

理想的支架需要滿足的條件：能夠提供良好的機械支持、生物相容性、可降解性、整合性優(yōu)良，能夠為種子細胞的成熟和分化提供一個良好的微環(huán)境，并且沒有無細胞毒性。組織工程支架材料主要包括天然材料和合成材料兩大類。

2.1 天然材料

天然的支架材料包括細胞外基質、纖維蛋白、膠原纖維、藻朊酸鹽等。因其來自天然組織，故更接近于正常細胞生長的環(huán)境。雖然天然組織工程支架優(yōu)勢明顯，但獲得符合要求的支架的技術目前還不夠成熟。

2.1.1 細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）

ECM 常采用脫細胞的方法除去天然組織器官中的細胞而獲得，具有與正常組織相同的結構，高度有序且具有條紋樣的納米結構。同時，細胞外基質保留了天然組織分泌生物因子的能力，能夠為心肌細胞的存活提供良好的微環(huán)境[16]。Kameli 等[17]利用脫細胞心包聯(lián)合MSCs 制成補片，移植到大鼠心梗部位，4 周后觀察到心肌細胞再生以及新生血管的形成，且無炎癥反應。表明天然的脫細胞支架能夠促進梗死心肌修復，并最大程度地降低細胞免疫反應。研究發(fā)現(xiàn)，來源于成年人的ECM 中具有更多的膠原纖維沉積，可能更有利于電耦連，且具有更強的剛度；而來源于胎兒的ECM 孔隙更多，彈性更好，更有利于心肌細胞貼附，并可釋放更多的旁分泌因子，有利于梗死后心肌的修復[18]。雖然ECM 優(yōu)點明顯，但目前脫細胞技術不夠成熟，在脫細胞的過程中，原本的3D 結構可能遭到破壞，機械性能變差，在移植的過程中一些成分會被巨噬細胞介導的免疫反應快速降解。同時，殘留的細胞碎片會引起免疫反應和影響內源性血管再生[19]。因此，利用ECM作為組織工程心肌補片支架的關鍵在于提高脫細胞技術，研究出能夠僅僅脫去細胞而不破壞其結構，并最大限度減少副作用的方法。

2.1.2 纖維蛋白

纖維蛋白是ECM 的重要組成成分，也是組織損傷后形成的機械支撐結構，有利于細胞的黏附、增殖、遷移和分化[20]。纖維蛋白具有良好的生物相容性、細胞親和性、可塑性、能和其他不同材料良好結合、易于植入等優(yōu)點。同時，由于其前體（纖維蛋白原和凝血酶原）可從患者血液中獲取，可避免免疫排斥反應。研究發(fā)現(xiàn)，將大鼠心肌細胞與纖維蛋白水凝膠結合后，可形成極薄且具有功能的心肌補片，可作為心肌補片支架的來源。目前，利用EMSCs 與纖維蛋白支架結合形成的心肌補片已進行了臨床試驗[7]，驗證了纖維蛋白支架補片的安全性與可行性。

2.1.3 膠原纖維

膠原纖維是細胞外基質的主要成分，包括膠原纖維Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ。其中常用的是膠原纖維Ⅰ型，可提供與正常生理環(huán)境相似的胞外微環(huán)境，有較好的生物相容性及降解性，且不會引起較大的免疫排斥反應。Wendel 等[21]將人來源iPSCs誘導產生的心肌細胞（hiPS-CM）和周細胞結合膠原纖維凝膠制成補片，植入到急性心梗大鼠心臟中，4 周后觀察到心梗面積減少了18%，射血分數(shù)增加了20%，且補片中出現(xiàn)膠原纖維沉積和新生血管，表明產生了天然細胞外基質和新的血管。但膠原纖維的伸縮性較差，需與其他材料結合增強機械性能。但從實際應用角度而言，其獲取加工過程復雜，并不是心肌補片支架的最佳選擇。

2.1.4 明膠

明膠是一種可吸收的生物材料，來自于膠原蛋白，故其化學特性和膠原纖維相似，制作成本低，且細胞貼附性好，細胞與其結合存活率高[22]。明膠拉伸強度低，易快速變形，較少單獨使用。通過與甲基丙烯酰胺交聯(lián)的明膠（GelMA）具有多孔結構，機械性能與正常心肌組織相似，有利于心肌細胞的生長貼附[23]。但明膠的導電性較差，常需與其他材料結合以提高導電性。將甲基丙烯酰明膠結合導電性極強的基于膽堿的生物粒子液體（bio-IL）制成的心肌補片，能夠在提供機械支持恢復肌電耦合的情況下，最大限度地減少心肌重塑，維持正常心功能[24]。

2.1.5 藻朊酸鹽

藻朊酸鹽是形成褐藻類細胞膜的物質，能在冷水中變成黏稠溶液，具有極好的成膜能力。這種原位凝結能力使其具有良好的可塑性，更易形成所需的支架結構，能形成多孔結構，而多孔結構支架更加穩(wěn)定，具有更好的機械性能，也更利于細胞的生長黏附，并能引導細胞生長，使其具有導向性[25]。利用3D 多孔藻朊酸鹽支架結合胎兒心肌細胞形成補片，移植于心梗大鼠體內，觀察到新生血管生成明顯增多，左室擴張和衰竭明顯改善，證實了藻朊酸鹽心肌補片的可行性[26]。此外，藻朊酸鹽具有抗血栓、成本低的優(yōu)點。

2.1.6 殼聚糖

殼聚糖是一種天然聚合物，是殼類動物骨骼的主要成分之一。因其具有抗菌、抗血栓及促進傷口愈合的作用[27]，在藥物治療方面已經(jīng)得到了廣泛的研究。同時，殼聚糖具有良好的生物相容性、親水性、機械強度，能夠通過脫乙酰度調節(jié)降解速率，且能同其他材料進行良好復合，這些優(yōu)點使其作為心肌補片支架優(yōu)勢顯著。研究發(fā)現(xiàn)，殼聚糖＋碳酸鈣復合形成的支架可通過促進新生血管生成,減少梗死面積，以改善心肌功能[28]。但是，殼聚糖不具有導電性，需同導電性良好的材料結合，以增加其導電性。碳納米管沉積制備的殼聚糖支架展示出良好的導電性，可使心肌細胞中涉及肌肉收縮和電藕連的基因表達增加[29]。

2.2 合成支架

聚合物材料易于合成、結構穩(wěn)定、來源多樣、制備成本低，且化學結構和組成明確，降解率和結構能夠人為地精確控制，是目前最常用的合成支架。常見的聚合物支架有聚乙二醇、聚丙交酯-共-ε-己內酯、聚已內酯、聚乳酸-乙醇酸、聚甘油癸二酸酯等。

2.2.1 聚乙二醇（Polyethylene glycol，PEG）

PEG 是一種水溶性高、免疫原性低、生物相容性好且無毒的親水性聚合物。在骨、胰島、軟骨、間充質干細胞等領域的應用已有60 多年歷史[30]。PEG 水凝膠補片形成納米級表面微結構能夠模擬天然ECM，觀察到心肌細胞在補片上呈導向性生長，可見各向異性動作電位傳播和心肌細胞收縮。研究表明，PEG 可通過增強CAVEOLIN 信號傳導和抑制G 蛋白偶聯(lián)受體-2 和β-arrestin 信號，進而保護梗死后缺氧環(huán)境下的心肌細胞，抑制心室重構[31]。

2.2.2 聚丙交酯-共-ε-己內酯（Polylactide-co-epsiloncaprolactone，PLCL）

PLCL 是一種具有良好機械性能的可降解聚合物，能夠為心梗部位提供良好的機械支撐。因其具有良好的彈性，在韌帶、血管、尿道方面的研究較多[32]；又因其具有較高的可塑性、可控的降解速率和較低的細胞毒性，使其成為組織工程心肌補片支架材料的良好選擇。利用PLCL 合成的聚合物支架結合MSCs 的心肌補片治療心梗大鼠，其左室射血分數(shù)提高了18%，心梗面積減少了29%，表明心功能明顯改善[33]。但是，該材料生物相容性差，需與其他材料結合以提高其生物相容性，進而促進細胞的黏附和增殖。

2.2.3 聚已內酯（Polycaprolactone，PCL）

PCL 是一種可降解的合成化合物，其應用已較為成熟。

PCL 拉伸強度大，機械性能好，免疫原性低，降解緩慢，且能對藥物進行緩慢釋放。但是，PCL 親水性較差，不利于細胞的貼附，需結合其他材料來提高其親水性[34]。研究發(fā)現(xiàn)，用氫氧化鈉處理過的PCL 親水性顯著提高，細胞與材料的貼附更好，自發(fā)搏動能力顯著提高。同時，通過與導電聚合物聚吡咯結合，可增加PCL 的導電性，增強基質傳導性[35]，對于補片細胞獲得正常的電生理功能具有重大意義。

2.2.4 聚乳酸-乙醇酸（Polylactic acid-glycolic acid，PLGA）

PLGA 是由PLA 和PGA 合成的材料，具有更好的機械性能，分子量可控，降解率可調節(jié)，可形成各種形狀和大小的支架材料，在諸多領域已有廣泛應用[36]。利用靜電紡絲技術合成的具有各向異性的三維PLGA 支架可成功誘導大鼠心肌細胞導向性生長，并呈現(xiàn)出良好的搏動性[37]。研究發(fā)現(xiàn)，人胚胎來源的心肌細胞能夠在PLGA 可降解薄膜支架上各向異性貼附生長，且明顯降低了心律失常的發(fā)生率[38]。

2.2.5 聚甘油癸二酸酯（polyglycerol sebacate，PGS）

PGS 是一種相對較新的彈性聚合物，由于生物相容性好、彈性好、硬度大、親水性好、細胞貼附性好、易于合成、制作成本較低，且對細胞增殖有一定的促進作用[39]，是最具臨床應用潛能的心肌補片材料之一。但是，PGS 降解速率快，分子量低，需要高溫進行真空交聯(lián)；另外，PGS 不能進行靜電紡絲。PGS 需通過和其他材料的結合來彌補上述缺點。例如，與PCL 結合形成的復合物補片可以同VEGF 共價固定，在為心肌細胞提供機械支持的情況下，促進新生血管的生成，更加有利于心肌梗死的修復[40]。

2.3 支架制備技術

制備理想的組織工程支架要求研究出一套成熟而高效的技術。目前常用的技術包括脫細胞法、靜電紡絲技術、分子自組裝、生物打印技術等。

2.3.1 脫細胞法

天然支架主要通過脫細胞法制備，包括物理方法（低溫）、化學方法（去污劑，酸堿）和生物方法（消化酶）[41]。通過脫細胞法制備的心肌補片支架具有足夠的機械力量，保留了血管等微結構和一些有助于細胞生長的生物成分。但無論通過何種方法脫細胞，殘留的細胞碎片仍會引起免疫排斥反應和影響內源性修復，并導致機械性能的改變。另外，在脫細胞過程中，可能會生成一些不利于細胞生長的物質，而導致支架產生一定的細胞毒性。脫細胞支架已經(jīng)在小腸、膀胱等領域進行了廣泛的研究，在心血管疾病的治療也已開展了應用，其中包括梗死后心肌的修復治療。

2.3.2 靜電紡絲技術

靜電紡絲技術是一種特殊的纖維制造工藝，聚合物溶液或熔體在強電場中進行噴射紡絲。在電場作用下，針頭處的液滴會由球形變?yōu)閳A錐形（即“泰勒錐”），并從圓錐尖端延展得到纖維細絲。該方法可生產出納米級的聚合物細絲[42]。作為組織工程材料的常用技術，靜電紡絲技術能合成與天然細胞外基質相似的微結構，通過調控溶液濃度、流速、噴射高度等參數(shù)，可合成所需的多孔、纖維直徑可控的支架，以及紡制出有序排列微結構的材料。這種有序排列結構有利于心肌細胞的導向性生長，最終形成類似于正常心肌細胞的排列方式，有利于心肌細胞的電傳導和一致性收縮。這種技術對材料成分和尺寸具有較強可控性，且該技術易于掌握，使其成為組織工程中最常用的技術。該技術的局限性在于其噴射狀態(tài)不穩(wěn)定，形成的纖維均一度欠佳。

2.3.3 分子自組裝

分子自組裝是在平衡條件下，分子自發(fā)地通過非共價鍵連接結合，形成穩(wěn)定的、結構明確的聚集體[43]。自組裝程序發(fā)生通常會將系統(tǒng)狀態(tài)從無序轉變成有序。分子自組裝常用的材料是多肽，用于分子自組裝的多肽主要有α-螺旋肽、β-片層肽和仿制膠原肽，其中的β-片層肽是最常見的。利用分子自組裝形成的納米纖維支架結合心肌細胞形成的纖維支架，可減輕心肌梗死部位的心肌壞死[44]。分子自組裝肽具有自我識別、降解產物無毒等優(yōu)點。與靜電紡絲技術相比，分子自組裝能夠形成更精細的支架結構，細絲直徑可達10 nm，更利于細胞的黏附、增殖分化，以及梗死心肌部位的修復。但自組裝肽機械性能相對較弱，故可與機械性能較好的材料結合。

2.3.4 生物打印技術

生物打印技術是指將細胞、生長因子和支架結合成整體，通過三者之間的相互作用實現(xiàn)組織的功能化[45]。目前，生物打印技術主要包括擠出式、噴墨式和激光輔助3 種，各有優(yōu)缺點。擠壓式是最常用的，速度最快，更適用于大規(guī)模打印，還可打印載有細胞的微球以及細胞外基質。該方法對細胞損害最小，但打印精度有限，形成的細絲最小尺寸約100 nm；同時，該方法對墨水具有較高要求。噴墨式打印技術優(yōu)勢在于活細胞數(shù)量比例更高，成本更低，但細胞分散程度無法保證，且對墨水濃度也有一定要求。激光式打印能保證較高的精確度，且對墨水要求較低，但不適合多種細胞混合打印，并且對細胞傷害較大，使得活細胞數(shù)量較其他兩種打印方式更少。生物打印技術能夠對支架結構進行精確控制，靈活性好、可測量、可短時間可大量打印，是醫(yī)療行業(yè)的革命性技術，在組織工程心肌補片發(fā)展中具有良好的應用前景。

3 影響心肌補片構建的因素

理想的心肌補片能在移植后完全模擬正常的心肌組織，替代梗死組織。除了基本的細胞和支架問題，還需考慮補片的厚度、血供以及梗死微環(huán)境對補片的影響。

3.1 厚度與血供

心臟補片的厚度是最關鍵的問題。為了給梗死心肌提供更好的機械支持，目前的研究正聚焦于厚補片的制備方法。由于氧氣擴散和營養(yǎng)供給的問題，心臟補片的厚度受到限制。心肌存活需要充足的血供，需建立循環(huán)支架心肌補片，促進血管的生成。大量研究嘗試在移植補片中裝載生長因子，包括血管內皮生長因子、胰島素樣生長因子、血小板衍生生長因子，通過對這些生物活性因子進行緩釋，來達到促進新生血管生成，進而提高心肌細胞的存活率，減少梗死區(qū)域面積，提高心功能的目的[46]。此外，還有研究嘗試利用多層補片疊加的方法來制備模塊化的心肌補片，每一模塊都有獨立的功能，包括促進血管生成、減少免疫反應等，從而使得模塊化的心肌補片的綜合厚度達到期望值[47]。

3.2 導電性

心臟通過傳導系統(tǒng)將沖動傳導到心臟的各個部位而產生收縮舒張功能。因此，心肌的電活動對于心功能具有至關重要的意義。因此，心肌補片應具有良好的導電性，常通過在補片中添加導電性強的離子來增加補片的導電性（如碳納米管、石墨烯和某些金屬粒子）。研究發(fā)現(xiàn)，碳納米管作為一種納米材料，具有良好的機械性能、超強的導電性、良好的化學穩(wěn)定性和熱穩(wěn)定性。將碳納米管填充到心肌補片支架中，既彌補了天然以及合成材料導電性不足的缺點，還能提高支架的機械性能及穩(wěn)定性[48]。帶有多功能電子設備的靜電紡絲纖維補片，能夠在記錄補片電活動的同時不影響補片的功能，在補片修復梗死心肌的過程中可監(jiān)控補片細胞的電活動[49]。

3.3 微環(huán)境對組織工程產物的影響

細胞微環(huán)境對細胞的增殖、分化及代謝起著十分重要的作用。研究發(fā)現(xiàn)，在梗死后心臟缺血缺氧微環(huán)境中，心肌旁分泌的活性因子對心肌修復具有至關重要的作用。這些細胞因子能促進炎癥發(fā)生，如促炎癥因子IL-1、TNF、IL-6 和IL-18。炎癥發(fā)生對梗死修復有利有弊，如下調腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）的表達，梗死區(qū)域面積減小，白細胞浸潤降低，對心肌梗死的治療起到積極作用。但時，也有研究發(fā)現(xiàn)，TNF 缺乏時，心肌缺血性損傷更加明顯，細胞凋亡同時增多，進一步加重心梗病情的發(fā)展[50]。雖然心肌梗死后細胞微環(huán)境的變化及其作用機制尚未完全清楚，但可通過對細胞因子表達的控制來促進梗死心臟的修復。

4 總結與展望

目前，利用組織工程心肌補片治療心梗最主要的問題仍是細胞黏附和存活率問題。心肌補片治療方式雖移植了大量心肌細胞，但最終能存活下來并發(fā)揮作用的細胞與梗死區(qū)域的需求存在較大差距。此外，天然支架和聚合物支架各有優(yōu)勢，為了更好地在補片中發(fā)揮作用，多種材料的復合支架似乎是未來支架材料的良好選擇。因此，選擇合適的細胞支架不僅要充分考慮支架的優(yōu)良性能，還要考慮影響心肌補片在體內外發(fā)揮作用的各種因素及相關作用機制。此外，如何保證在細胞培養(yǎng)分化移植等過程中的無菌操作、采取何種方法進行移植，以及移植后如何對移植的細胞進行檢測和實時監(jiān)控等問題都亟待解決。由于上述問題還未得到充分解決，目前對于心肌梗死組織工程治療的臨床試驗還主要停留在細胞注射階段[51]，暫無臨床研究證實心肌補片治療心梗的有效性。要實現(xiàn)通過組織工程心肌補片對心梗進行治療，許多方面還需要更深層次的研究。