心血管疾病與非酒精性脂肪性肝病

陳澤棟 李紅良

以機(jī)體代謝紊亂為基礎(chǔ)的心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)和肝臟疾病的關(guān)系密切[1]。代謝綜合征(MS)是心血管疾病CVD發(fā)病的高危險(xiǎn)因素。非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是MS在肝臟系統(tǒng)的表現(xiàn)。NAFLD和CVD存在共同的病理生理基礎(chǔ)。NAFLD包括單純性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，后者可發(fā)展成為肝硬化及肝癌。研究證實(shí)一些對(duì)NAFLD發(fā)揮作用的分子，在CVD的發(fā)病和進(jìn)展中同樣至關(guān)重要。筆者將從膽汁酸、能量和脂質(zhì)代謝三個(gè)方面綜述二者之間的聯(lián)系。

1 CVD與NAFLD之間的聯(lián)系

1.1CVD與NAFLD之間的病理生理聯(lián)系 CVD與NAFLD具有共同的危險(xiǎn)因素，例如II型糖尿病，脂質(zhì)代謝紊亂，氧化應(yīng)激，胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)等。其次，肝臟是機(jī)體能量代謝的核心器官；同時(shí)，肝臟在脂肪生成、脂質(zhì)分解以及血清脂蛋白的攝取和分泌等脂質(zhì)代謝過(guò)程中起重要作用，因而與心血管系統(tǒng)多種疾病的發(fā)病緊密相關(guān)[1-2]。研究表明，在CVD患者和NAFLD患者體內(nèi)非對(duì)稱(chēng)性二甲基精氨酸、白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子α(TNFα)、C-C模序受體等因子水平均有升高，提示NAFLD與CVD有共同的病理生理基礎(chǔ)[3]。

1.2NAFLD患者的CVD風(fēng)險(xiǎn)增加 近期的meta分析指出，NAFLD與CVD疾病的發(fā)生有著密切的聯(lián)系，部分學(xué)者將NAFLD視為CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。其次，研究表明NAFLD不僅能夠加速冠狀動(dòng)脈粥樣硬化，還能導(dǎo)致患心肌病的風(fēng)險(xiǎn)增加，促進(jìn)心臟瓣膜鈣化，誘發(fā)心律失常和心臟傳導(dǎo)功能紊亂[2]。此外，NAFLD患者心源性死亡率增加，表明NAFLD在CVD的發(fā)病過(guò)程中是一個(gè)重要的因素[5]。

2 CVD與NAFLD的潛在共同代謝途徑

2.1膽汁酸代謝 膽汁酸是膽固醇的主要代謝終產(chǎn)物，可介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，促進(jìn)脂質(zhì)吸收，維持糖類(lèi)的穩(wěn)態(tài)平衡。它還與原發(fā)性高血壓、心律失常、心力衰竭等心血管疾病相關(guān)聯(lián)[6]。在肝臟中，膽汁酸的穩(wěn)態(tài)平衡能夠防止肝臟炎癥和纖維化[7]。法尼酯受體(farnesoid x receptor, FXR)以及膽汁酸G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1(takeda g protein-coupled receptor 5,TGR5)等分子在膽汁酸代謝過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。

FXR是一種配體激活的轉(zhuǎn)錄因子，屬于核激素受體超家族，主要表達(dá)于肝、腸、腎。膽汁酸通過(guò)與FXR結(jié)合激活下游信號(hào)通路，調(diào)控脂肪酸代謝。激活FXR可抑制低密度脂蛋白受體的抑制因子前體蛋白轉(zhuǎn)化酶9的表達(dá)，增加低密度脂蛋白的活性，增強(qiáng)他汀類(lèi)藥物的降脂作用[8]。此外，激活FXR也可以調(diào)控多種載脂蛋白的表達(dá)，激活脂蛋白脂酶的脂解作用[8-9]。同時(shí)，F(xiàn)XR還可以通過(guò)抑制固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(sterol regulatory element-binding protein-1c, SREBP-1c)及其下游分子的表達(dá)，從而抑制脂肪酸和甘油三酯的過(guò)量生成[10-11]。FXR在調(diào)控脂質(zhì)方面的作用能夠幫助降低CVD和NAFLD的風(fēng)險(xiǎn)，有可能成為二者的共同治療靶點(diǎn)。值得注意的是，雖然FXR激動(dòng)劑GW4064能夠顯著降低動(dòng)物模型中NASH的纖維化和減輕炎癥反應(yīng)[12]，但是GW4064具有加重心肌的缺血再灌注損傷的效應(yīng)[6]。

TGR5是一種G蛋白偶聯(lián)受體，廣泛表達(dá)于膽囊、回腸、結(jié)腸和肝臟，在心臟中也有表達(dá)。在心血管系統(tǒng)中，激活TGR5可以促使細(xì)胞表面抗原CD95磷酸化保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，防止細(xì)胞凋亡[13-14]。在小鼠實(shí)驗(yàn)中，使用INT-777激活TGR5能夠抑制Ldlr-/-/ Tgr5+/+小鼠促動(dòng)脈粥樣硬化飲食誘導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化，而Ldlr-/-/ Tgr5-/-小鼠則未出現(xiàn)這種保護(hù)效應(yīng)[13]。在肝臟中，TGR5通過(guò)抑制核因子кB(NF-кB)的活性來(lái)抑制肝臟炎癥[14]。TGR5敲除可使膽汁酸失去促進(jìn)腸道L細(xì)胞分泌胰高血糖素樣肽-1的能力，減少胰島的新生和增殖，抑制β細(xì)胞功能，加重胰島素抵抗，增加CVD和NAFLD的患病風(fēng)險(xiǎn)[15]。

奧貝膽酸(obeticholic acid ,OCA)是基于膽汁酸代謝信號(hào)通路的NASH潛在靶向藥物，OCA為鵝去氧膽酸的半合成衍生物，較鵝去氧膽酸對(duì)FXR有更高親和力[16]。一項(xiàng)多中心雙盲隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，在非肝硬化的NASH患者中， OCA可改善患者的NAFLD活動(dòng)分?jǐn)?shù)，并減輕肝臟的纖維化[16]。同時(shí)，OCA由于其優(yōu)良的安全性和有效性，有望成為NAFLD的特異性治療藥物，同時(shí)可降低NAFLD患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

2.2能量代謝 能量代謝與多個(gè)信號(hào)通路相關(guān)，其中與能量攝取和利用較為密切有成纖維生長(zhǎng)因子21(fibroblast growth factor, FGF21)與AMPK(AMP-activated protein kinase, AMPK)。研究表明，F(xiàn)GF21在能量代謝相關(guān)疾病中是關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子[17-18]；AMPK對(duì)心臟和肝臟能量代謝的調(diào)節(jié)同樣具有重要的作用[19-20]。

FGF21是成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子家族中的一員，其表達(dá)受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，沉默調(diào)節(jié)蛋白1以及多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控[17]。FGF21在心血管系統(tǒng)中可作為動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志物[21]。同時(shí)，激活FGF21能夠通過(guò)調(diào)控脂質(zhì)代謝，減少氧化應(yīng)激和抑制炎癥反應(yīng)來(lái)防止動(dòng)脈粥樣硬化[22]。在Planavila等[22]的研究中，小鼠心臟特異性FGF21基因敲除能夠?qū)е滦呐K肥大。FGF21可上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1的表達(dá)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞中的胰島素信號(hào)通路的激活，從而增強(qiáng)脂肪細(xì)胞和肝細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性[21]。Charles等[23]在FGF21激動(dòng)劑Pegbelfermin的Ⅱ期臨床試驗(yàn)分析中指出，Pegbelfermin不僅能夠改善NASH患者的肝脂肪變性和纖維化，同時(shí)具有降低II型糖尿病和肥胖患者CVD風(fēng)險(xiǎn)的潛在效應(yīng)。

AMPK是一種廣泛存在的絲氨酸/蘇氨酸激酶，發(fā)揮細(xì)胞能量傳感器的功能，調(diào)節(jié)細(xì)胞能量代謝[24]。AMPK的激活在心臟中具有保護(hù)作用，例如在心臟重構(gòu)和心臟纖維化的過(guò)程中，激活A(yù)MPK不僅能夠抑制心肌成纖維細(xì)胞中肝細(xì)胞核因子表達(dá)，還能夠通過(guò)抑制細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)通路和c-Jun N端激酶-核因子кB通路的激活來(lái)抑制心臟的纖維化[24]。在心肌缺血和糖尿病伴隨的心肌缺血小鼠模型中，給予高劑量的二甲雙胍能夠激活A(yù)MPK并抑制線粒體產(chǎn)生ATP從而保護(hù)心臟[25]。而最近研發(fā)的AMPK激動(dòng)劑0304在臨床I期實(shí)驗(yàn)中與二甲雙胍聯(lián)合用藥能夠擴(kuò)張II型糖尿病患者外周血管，降低患者血壓以及患者空腹血糖的水平，體現(xiàn)出了較高的藥用價(jià)值[26]。激活A(yù)MPK在肝臟中同樣具有保護(hù)效應(yīng)，有研究顯示激活A(yù)MPK可改善高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠NASH，增強(qiáng)線粒體活性，從而防止肝臟脂質(zhì)積累。另外AMPK激動(dòng)劑可通過(guò)增強(qiáng)葡萄糖氧化和抑制肝臟糖異生反應(yīng)來(lái)改善胰島素抵抗，延緩NASH的進(jìn)展[27]。

2.3脂質(zhì)代謝 能量的過(guò)量攝入往往伴隨脂質(zhì)的過(guò)量累積[19]。其中，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor, PPAR)是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝與能量平衡的重要分子，包含PPARα、PPARβ/δ和PPARγ三種亞型[28-29]。

PPARα廣泛表達(dá)于各種組織，尤其在肝臟中表達(dá)最高，其可調(diào)控脂質(zhì)吸收、脂肪酸β氧化和酮體生成。它同時(shí)在膽汁酸合成以及甘油三酯的轉(zhuǎn)運(yùn)中具有重要功能[30]。激活PPARα可抑制NF-кB通路的激活和激活蛋白-1的表達(dá)，從而減少血管內(nèi)皮炎癥因子的表達(dá)。除調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞炎癥過(guò)程外，激活PPARα能夠增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的表達(dá)及一氧化氮的釋放從而防止血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷[31]。有研究顯示高脂飲食小鼠的肝臟PPARα及其下游與脂肪酸氧化相關(guān)基因的表達(dá)升高，激活PPARα可改善小鼠NASH的嚴(yán)重程度[32-33]。PPARα/δ激動(dòng)劑Elafibranor可降低NAFLD活動(dòng)分?jǐn)?shù)，延緩肝臟纖維化的進(jìn)程[34]。

PPARβ/δ主要表達(dá)于肌肉、皮膚、脂肪和肝臟。PPARβ/δ并不直接影響心血管系統(tǒng)，它更多通過(guò)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和增加胰島素敏感性來(lái)降低CVD風(fēng)險(xiǎn)。激活PPARβ/δ能夠使Ldlr-/-小鼠的主動(dòng)脈炎癥減弱，減緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[35]。在肝臟中，過(guò)表達(dá)PPARβ/δ可促進(jìn)db/db小鼠胰島素誘導(dǎo)基因-1的表達(dá)，抑制SREBP1以及脂肪酸合成酶的激活，緩解肝脂變性[36]。

PPARγ可促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，刺激脂聯(lián)素分泌以及增強(qiáng)胰島素敏感性的功能，其主要表達(dá)于脂肪細(xì)胞、胰腺β細(xì)胞和免疫細(xì)胞。PPARγ的配體在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中均有表達(dá)，它能通過(guò)激活PPARγ減少eNOS、IL-6和TNFα的表達(dá)，從而減輕血管炎癥[37]。此外，Yu等[38]研究發(fā)現(xiàn)NAFLD患者肝臟中的PPARγ表達(dá)量上升。在蛋氨酸-膽堿缺乏飲食誘導(dǎo)的小鼠脂肪肝炎模型中，PPARγ上調(diào)可激活脂聯(lián)素的表達(dá)，抑制脂肪變性和NF-κB相關(guān)的炎癥反應(yīng)。PPARγ是噻唑烷二酮(thiazolidinedione, TZD)類(lèi)藥物的分子靶點(diǎn)，TZD可增強(qiáng)脂肪細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，促進(jìn)脂肪組織對(duì)脂肪酸的吸收和儲(chǔ)存，增加脂肪組織的質(zhì)量。同時(shí)，TZD在控制高血糖，血管生成和心臟纖維化方面同樣有效[31]。