阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者骨代謝變化及機制研究進展

徐瑞雪，黃高忠

(上海交通大學附屬第六人民醫(yī)院特需醫(yī)療科，上海200233)

社區(qū)人群中阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)整體患病率約為5%，并且隨年齡及肥胖率的增加而升高[1，2]，這給社會造成了沉重的經(jīng)濟負擔。骨組織是在整個生命過程中不斷被重塑并動態(tài)變化著的組織，睡眠呼吸暫停可通過間歇性缺氧、氧化應(yīng)激、運動減少，以及褪黑素、瘦素和維生素D等內(nèi)分泌改變相關(guān)機制影響其代謝過程[3]。在此過程中，成骨細胞合成減少及破骨細胞活動增加會造成骨密度減低及骨質(zhì)疏松，嚴重者可并發(fā)脆性骨折，甚至致殘。2014年我國臺灣地區(qū)大樣本(n=20 655)回顧性隊列研究表明，OSAS患者并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的風險較非OSAS患者增加了2.37倍(RR=2.37, 95%CI2.69～4.21)，亞組分析中，女性患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風險較男性顯著增加(校正RR=4.09, 95%CI3.72～4.29)[4]。因此，作為高危人群，對OSAS患者進行及時骨質(zhì)疏松癥的篩查及干預(yù)是很有必要的。本文擬從OSAS與骨密度及骨轉(zhuǎn)化標志物兩方面的關(guān)系展開介紹。

1 骨密度

骨密度的測量方法包括雙能X線骨密度測量和定量CT，前者是目前診斷骨質(zhì)疏松癥的主要手段[5]。近年來針對OSAS患者中骨密度的變化趨勢主要存在3種觀點。(1)大部分研究觀點傾向于OSAS患者骨密度是降低的。2016年Hamada等[6]

對718名20～80歲成人進行回顧性隊列研究顯示，男性O(shè)SAS患者腰椎L1～L3 骨密度低于非OSAS患者(P=0.034)，且其骨密度隨年齡增加而顯著降低(β=-0.52，P<0.001)；經(jīng)logistic回歸分析顯示，女性O(shè)SAS患者與非OSAS患者的骨密度比較無明顯差異，僅其年齡與骨密度相關(guān)(β=-0.68，P<0.001)。該研究納入的樣本量可觀，但存在女性明顯多于男性(23.1%)的性別差異現(xiàn)象，由此可能造成了結(jié)果的不同。另一項針對男性O(shè)SAS患者的病例對照研究顯示，OSAS組較非OSAS組患者腰椎L1～L4和股骨頸骨密度顯著降低(P<0.001)[7]，這與上述文獻是相似的。2016年，國外Terzi等[8]研究也提示OSAS組患者股骨頸骨密度較非OSAS組顯著降低(P<0.05)。這些研究均與流行病學趨勢相符。(2)有部分學者研究顯示，OSAS患者的骨密度可能比正常對照組高。來自法國一項關(guān)于833例(68.6±0.8)歲老年人群的隊列研究發(fā)現(xiàn)，呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hyponea index,AHI)≥15的OSAS組患者股骨和脊椎骨密度與對照組(AHI<15)相比較高(P<0.001)，認為呼吸暫停相關(guān)的間歇性低氧可能刺激了老年人的骨重塑過程[9]。但該研究排除了心血管疾病、服用骨質(zhì)疏松癥藥物者，而骨密度受肺部疾病、內(nèi)分泌疾病、體質(zhì)量指數(shù)等多種因素影響，因此有待進一步分析。此外，我國一項橫斷面研究也得出類似結(jié)論，認為OSAS患者髖部總骨密度較對照組升高，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.027)[10]。(3)除以上兩種觀點外，也有研究表明OSAS患者的骨密度變化與正常對照組比較無顯著差異。動物實驗研究證實，小鼠的OSAS間歇性低氧狀態(tài)與其骨密度變化無關(guān)[11]。同時，國外有項在肥胖人群中的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，腰椎、股骨頸和髖關(guān)節(jié)總骨密度與OSAS嚴重程度無關(guān)(P>0.05)，但與體質(zhì)量呈正相關(guān)，與年齡呈負相關(guān) (P≤0.001)[12，13]。另有一項基于1 500人的隊列研究顯示，受試者睡眠參數(shù)與骨密度無關(guān)，而與骨小梁評分相關(guān)，尤其是在骨質(zhì)疏松相關(guān)性骨折的女性中(P<0.03)[14]。由于目前研究主要是在肥胖人群中開展，且樣本量相對較小，因此我們期待未來前瞻性研究的開展。

目前有關(guān)OSAS骨密度的變化機制尚不明確。研究表明，繼發(fā)于間歇性缺氧的OSAS大鼠腰椎骨密度顯著降低，經(jīng)染料木黃酮2.5 mg/(kg·d)治療后，骨量減少情況改善，但股骨骨密度保持不變?？紤]這與染料木黃酮增加了骨特異堿性磷酸酶(bone specific alkaline phosphatase, BALP)等骨形成標志物基因表達，并同時抑制骨吸收標志物相關(guān)基因表達有關(guān)[15]，現(xiàn)詳述如下。

2 骨轉(zhuǎn)化標志物

骨量的X線測量具有滯后性(數(shù)月至一年)，導致骨密度在OSAS患者骨質(zhì)疏松早期篩查及評估治療反應(yīng)方面應(yīng)用受限，而骨轉(zhuǎn)換標志物可以快速反映骨代謝變化，因此得到廣泛關(guān)注。骨轉(zhuǎn)化標志物(bone turnover markers,BTMs)大致可分為骨形成標志物和骨吸收標志物。骨形成標志物由成骨細胞活化產(chǎn)生或來源于前膠原代謝，骨吸收標志物由破骨細胞產(chǎn)生或為膠原降解產(chǎn)物。國際骨質(zhì)疏松基金會及國際臨床化學和檢驗醫(yī)學聯(lián)合會成立聯(lián)合工作組已標準化骨標志物，推薦血清Ⅰ型前膠原氨基端前肽(procollagen N-terminal Ⅰ propeptide, PINP)為骨形成標志物，血清Ⅰ型膠原羧基末端肽(C-telopeptide of type Ⅰ collagen, CTX)為骨吸收標志物[16]。除此之外，骨形成標志物還有BALP、骨鈣素(osteocalcin, OC)及骨保護素(osteoprotegerin, OPG)等；骨吸收標志物還有吡啶啉(pyridinoline, PYD)及脫氧吡啶啉(deoxypyridinoline,DPD)等。

2.1 骨形成標志物

2.1.1 PINP 在正常骨重建期間，骨穩(wěn)態(tài)取決于成骨細胞介導的骨形成與骨吸收過程之間的平衡。骨形成期間成骨細胞的一個主要功能是分泌Ⅰ型原膠原，然后在交聯(lián)之前將其加工并沉積到骨基質(zhì)中。骨基質(zhì)主要由Ⅰ型膠原形成的膠原蛋白組成。Ⅰ型膠原前體水解可產(chǎn)生Ⅰ型膠原蛋白，并釋放出PINP和Ⅰ型前膠原羧基端前肽 (procollagen carboxy-terminal Ⅰ propeptide, PICP)。目前針對PINP的研究多集中在骨質(zhì)疏松治療療效反應(yīng)及惡性疾病骨轉(zhuǎn)移方面，而在OSAS人群中研究非常有限。其中一項針對50歲左右男性肥胖(BMI≥28 kg/m2)患者的研究顯示，嚴重OSAS組患者血清總PINP水平顯著高于非OSAS組(P≤0.001)[17]。該研究的排除標準雖明確排除了有骨折史的患者，卻未提及是否排除骨質(zhì)疏松癥患者，因此可能對結(jié)果造成影響。類似地，我國學者研究表明，在男性2型糖尿病患者中，合并OSAS組患者較非OSAS組總PINP是顯著升高的(P<0.05)[18]，考慮原因為OSAS產(chǎn)生的慢性間歇性缺氧在“代償期”誘導了骨形成。但也有研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者總PINP水平低于單純骨質(zhì)疏松癥患者(P<0.05)，認為OSAS患者間歇性缺氧對骨形成代謝有負面影響[19]。除此之外，OSAS患者也存在晝夜節(jié)律紊亂。研究表明，對于睡眠障礙導致晝夜節(jié)律改變的小鼠模型，其骨骼中時鐘基因表達被破壞，同時血清P1NP水平有所降低(-22.4%，P=0.05)，提示睡眠障礙使得骨形成減少[20]。國外學者對參與者進行模擬倒時差或輪班工作導致晝夜節(jié)律中斷及累積的睡眠限制后(5.6 h睡眠/24 h，連續(xù)3周)發(fā)現(xiàn)，其P1NP水平顯著低于基線值(P<0.001);而與年長男性相比，青年P(guān)1NP水平下降更明顯(28.0%vs18.2%，P<0.001)[21]，提示晝夜節(jié)律紊亂對骨形成有負面影響。但目前缺乏OSAS患者相關(guān)的臨床研究證實，我們期待未來進一步的研究。

2.1.2 BALP BALP由成骨細胞產(chǎn)生，其產(chǎn)量與骨形成率呈正相關(guān)。OSAS引起的缺氧可通過影響成骨細胞的增殖和分化以及破骨細胞的活性來加速骨的吸收。有研究表明，與非OSAS組相比，男性O(shè)SAHS患者的股骨頸和腰椎的骨密度降低(P<0.05),同時血清BALP水平也降低[(15.62±5.20)vs(18.83±5.50)μg/L,P<0.05]，總抗氧化能力下降(P<0.05)。通過相關(guān)分析顯示，OSAHS組總抗氧化能力與BALP呈正相關(guān)(r=0.248，P=0.04)[22]。這表明OSAS患者可能因長期間歇性缺氧引起了體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，抗氧化能力下降，從而影響骨形成。缺氧可誘導BALP等成骨相關(guān)基因表達下調(diào)，但通過促進核轉(zhuǎn)錄因子-κB (nuclear factor-κB,NF-κB)的表達和轉(zhuǎn)錄活性上調(diào)可以逆轉(zhuǎn)上述過程，這就表明NF-κB信號通路在其中發(fā)揮潛在作用[23]。然而也有研究表明OSAS患者血清BLAP變化無明顯差異[8]，至于機制目前尚不明確。

2.1.3 OC OC是一種由成骨細胞合成的與鈣結(jié)合的非膠原小蛋白，活性維生素D可刺激其合成。大部分OC可輔助骨基質(zhì)礦化，因此被認為是骨形成標志物，且與類固醇誘發(fā)的骨質(zhì)疏松相關(guān)[24]。但OC在體外具有結(jié)構(gòu)極度不穩(wěn)定的特點，對檢測及保存技術(shù)要求高，因此限制了其臨床應(yīng)用。臨床研究表明其與OSAS患者骨代謝改變無明顯相關(guān)性[8,10,25]。其中Terzi等[8]研究顯示，OSAS患者血漿OC與對照組相比差異無統(tǒng)計學意義，但OC與AHI呈顯著負相關(guān),與平均氧飽和水平呈顯著正相關(guān)(P均<0.05)，表明OC在反映OSAS嚴重程度上可能更敏感。目前更穩(wěn)定的OC N端中分子片段(N-terminal midfragment of osteocalcin, N-MID-OC)已被國際骨質(zhì)疏松基金會推薦作為抗骨質(zhì)疏松的治療標志物，但其與OSAS相關(guān)的研究有限。

2.1.4 OPG OPG是腫瘤壞死因子α超家族的可溶性成員，作為核因子κB受體活化劑配體(receptor activator of the nuclear factor-κB ligand,RANKL)的“誘餌”因子可抑制破骨細胞的分化和活性，對松質(zhì)骨骨量有較好的保護作用。有研究表明新診斷的平均年齡為50歲的OSAS患者其血清OPG水平高于對照組[(31.38±23.00)vs(45.26±20.90)ng/ml]，P<0.05)，但OPG/RANKL比值較低，差異有統(tǒng)計學意義(t=2.329，P=0.023)[26]，考慮這可能也是缺氧反應(yīng)性刺激作用所致。也有研究表明慢性間歇性缺氧可使骨組織OPG mRNA表達減少，RANKL mRNA表達增加, 導致OPG/RANKL失衡，影響了骨代謝，降低了骨密度, 從而增加了骨質(zhì)疏松的發(fā)生風險[27]。我們認為OPG/RANKL比值降低可能比單純OPG變化更能反映OSAS患者骨代謝變化，因此期待關(guān)于OSAS人群的進一步研究。

2.2 骨吸收標志物

2.2.1 CTX Ⅰ 型膠原蛋白分解過程中會釋放 Ⅰ 型膠原交聯(lián)氨基末端肽(C-terminal cross linked peptide,NTX)和CTX。CTX存在α和β兩種基本異構(gòu)化形式，而通過異構(gòu)體間構(gòu)成比改變的現(xiàn)象可對體內(nèi)骨結(jié)構(gòu)的改變進行評估。來自法國的一項研究認為，尿中或血清β-CTX的檢測比尿NTX能更特異地反映成熟骨基質(zhì)的吸收，其中CTX水平增加的女性骨折風險較高，風險比為4.5[28]。Tomiyami等[25]研究顯示，AHI與CTX尿排泄量間存在顯著相關(guān)性(β=0.27，P<0.05)，并且經(jīng)3個月的持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣治療后，CTX水平顯著降低，表明骨吸收發(fā)生了動態(tài)變化。Terzi等[8]研究也得到了類似結(jié)論，即OSAS患者與對照組的鈣、磷、甲狀旁腺激素、促甲狀腺激素、BALP、25-(OH)維生素D及OC水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但前者β-CTX水平顯著升高[(334.53±160.67)vs(228.00±80.77)pg/ml，P=0.015]。另外，Tomiyami等[25]研究同時顯示尿CTX水平與部分炎性細胞因子或氧化應(yīng)激標志物的血漿水平?jīng)]有顯著相關(guān)性，表明OSAS可能并不依賴炎癥或氧化應(yīng)激機制影響骨代謝。

2.2.2 PYD與DPD PYD是在膠原蛋白細胞外修飾過程中形成的膠原蛋白交聯(lián)分子，可使單個膠原肽之間形成交聯(lián)來實現(xiàn)膠原分子機械穩(wěn)定，普遍存在于軟骨、骨骼、韌帶和血管中。但目前關(guān)于PYD與OSAS關(guān)系的研究較少，且都來自小樣本研究，尚不能作為典型文獻進行歸納分析。與PYD相比，DPD幾乎只存在于骨骼和牙本質(zhì)中，因此更具特異性，且與骨吸收程度呈正相關(guān)，常用來評價骨量減少相關(guān)疾病的嚴重程度。2013年Uzkeser等[7]的一項研究發(fā)現(xiàn)，男性O(shè)SAS患者與對照組相比，血清鈣、磷、堿性磷酸酶和尿DPD水平無顯著差異，但具體機制尚不明確。目前關(guān)于上述兩者與OSAS之間的研究尚少，因此有待對其進行更加深入的研究。

3 小結(jié)

盡管有強有力的證據(jù)表明OSAS是骨質(zhì)疏松的危險因素，但關(guān)于OSAS患者骨密度變化的各類研究結(jié)果并不一致，需要進一步平衡年齡、性別及控制體質(zhì)量指數(shù)等大樣本前瞻性研究。目前關(guān)于骨代謝相關(guān)骨轉(zhuǎn)化指標的研究多集中在評估藥效方面，在OSAS患者中研究有限，但骨密度指標具有良好的應(yīng)用前景，尤其是針對OSAS相關(guān)炎癥指標與骨代謝關(guān)系方面。若其關(guān)系明確則可用于預(yù)測OSAS患者骨質(zhì)疏松嚴重程度，為“打鼾”人群骨質(zhì)疏松篩查提供更便利的指標。