從專利文獻(xiàn)角度分析減肥中藥的用藥規(guī)律

王永，王超，王世華，李向軍

(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，河北 石家莊 050035)

自改革開放以來，人民生活質(zhì)量顯著提高，但與此同時，富足的物質(zhì)生活導(dǎo)致肥胖問題日益凸顯，近年來肥胖就像全球氣候變暖一樣籠罩全球，其危害性仿如過去曾瘋狂一時的流行性感冒一樣危害人類，被公認(rèn)為全球的流行病之一[1-4]。據(jù)統(tǒng)計肥胖者并發(fā)腦栓塞與心衰的發(fā)病率比正常體重者高1倍，患冠心病比正常體重者多2倍，高血壓發(fā)病率比正常體重者多2～6倍，合并糖尿病者較正常人約增高4倍[5-9]，合并膽石癥者較正常人高4～6倍，更為嚴(yán)重的是肥胖者的壽命將明顯縮短[10-11]。據(jù)報導(dǎo)超重10%的45歲男性，其壽命比正常體重者要縮短4年，具日本統(tǒng)計資料表明標(biāo)準(zhǔn)死亡率為百分100%，肥胖者死亡率為127.9%[12-13]。肥胖已經(jīng)嚴(yán)重的影響到了人們的生活健康，并且影響到越來越多的兒童和青少年。北京市體檢中心發(fā)布的《北京市2013年度體檢統(tǒng)計報告》顯示：不論是成年人還是青少年，不論是男性還是女性，超重肥胖的檢出率均排在前三位，警示人們，注意超重肥胖[14]。

據(jù)世界知識產(chǎn)權(quán)組織統(tǒng)計，全球95%以上的最新發(fā)明創(chuàng)造記載在專利文獻(xiàn)中，并且約70%的發(fā)明創(chuàng)造只在專利文獻(xiàn)中公開，專利信息已成為推動創(chuàng)新、提高企業(yè)競爭力的基礎(chǔ)發(fā)展，科研人員通過分析專利信息，可以掌握技術(shù)創(chuàng)新的方向，啟發(fā)創(chuàng)新思路，借鑒有益信息，防止重復(fù)勞動。因此本文以與肥胖相關(guān)的專利信息為基礎(chǔ)，分析用藥規(guī)律，為減肥中藥的新藥研發(fā)提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)選取中國專利數(shù)據(jù)庫(chinese patent retrieval system簡稱CPRS)、中國專利文摘數(shù)據(jù)庫(China Patent Abstract簡稱CNABS)以及中國專利全文文本代碼化數(shù)據(jù)庫(China Patent Abstract Text簡稱CNTXT)為中文專利申請檢索數(shù)據(jù)庫，由于我國專利法在1990年前不保護(hù)藥品，因此選擇1991—2017年10月公布或公開的專利申請進(jìn)行統(tǒng)計。

1.2 專利文獻(xiàn)篩選

1.2.1 專利文獻(xiàn)收集

在1.1項(xiàng)下的數(shù)據(jù)中，以“肥胖or減肥or fat or obesity”and“中藥or草藥or天然藥物or traditional Chinese medicine or herb”為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，對檢索的結(jié)果進(jìn)行閱讀，收集文獻(xiàn)，建立相關(guān)的數(shù)據(jù)庫。

1.2.2 專利文獻(xiàn)剔除

在1.2.1項(xiàng)下獲得的專利文獻(xiàn)中，剔除符合以下情況的專利文獻(xiàn)：(1)檢測方法專利；(2)含有化藥的專利；(3)與其他產(chǎn)品或方法同時使用的專利。

2 分析研究

對專利文獻(xiàn)中的藥物進(jìn)行分類統(tǒng)計，對于出現(xiàn)頻次較高的藥味分別從類別，功效、歸經(jīng)等方面進(jìn)行對比歸納匯總，與已上市的中藥減肥相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行藥味對比。

2.1 藥味統(tǒng)計

按照以上的專利文獻(xiàn)收集和剔除標(biāo)準(zhǔn)，最終有432項(xiàng)發(fā)明專利符合本次減肥專利文獻(xiàn)的收集要求，其中出現(xiàn)藥味96種，出現(xiàn)頻次為1 923藥味的次，具體見表1，平均一項(xiàng)減肥專利中至少含有四味中藥材。以藥材和出現(xiàn)頻次為指標(biāo)做云圖，見圖1。

表1 減肥藥中藥材出現(xiàn)頻次統(tǒng)計表

圖1 減肥藥中藥材出現(xiàn)頻次云圖

2.2 藥味的分類統(tǒng)計

對檢索到的藥味按照中藥材的功效進(jìn)行分類，統(tǒng)計每類的藥味頻次，頻次最多的是補(bǔ)虛藥出現(xiàn)了468次，占總頻次的24.34%、其次是解表藥268次、化濕藥263次、清熱藥234次、活血化瘀藥194次，具體統(tǒng)計結(jié)果見表2和圖2。

表2 藥味的功效頻次統(tǒng)計表

以上統(tǒng)計結(jié)果符合中醫(yī)對肥胖的病機(jī)認(rèn)識，傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為肥胖多為本虛標(biāo)實(shí)，其中本虛多見氣虛、脾虛、腎虛，標(biāo)實(shí)多見于胃熱熾盛、痰濁內(nèi)盛、氣滯血瘀，因此在治療上以補(bǔ)虛藥為主，輔以清熱藥、解表藥、活血化瘀藥、瀉下藥、消食藥等。

2.3 重要藥味功效、歸經(jīng)統(tǒng)計

根據(jù)中國藥典記載的中藥功效、歸經(jīng)，對減肥專利文獻(xiàn)中使用最多的前10味藥材的功效、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計、分析。出現(xiàn)頻次從功效角度統(tǒng)計，重要藥味基本與圖2統(tǒng)計的結(jié)果一致，出現(xiàn)頻次為補(bǔ)虛藥、清熱、解表、消食、瀉下功效的藥味較高。出現(xiàn)頻次從歸經(jīng)角度統(tǒng)計，頻次最高為歸脾、胃經(jīng)，二者共占51.2%，其次是

肝經(jīng)占17.78%、肺經(jīng)占10.76%、大腸經(jīng)9.77%。

圖2 藥味的功效頻次統(tǒng)計對比圖

序號名稱功效歸經(jīng)1山楂消食健胃、活血化淤、收斂止痢歸脾、胃、肝經(jīng)2黃芪補(bǔ)氣固表、利水退腫、托毒排膿、生肌歸脾、肺經(jīng)3白術(shù)健脾益氣,燥濕利水,止汗,安胎歸脾、胃經(jīng)4白芷祛風(fēng)濕,活血排膿,生肌止痛歸胃、大腸、肺經(jīng)5荷葉清熱解暑、升發(fā)清陽、涼血止血?dú)w脾、胃、肝經(jīng)6澤瀉利水滲濕,泄熱,化濁降脂歸腎、膀胱經(jīng)7大黃瀉熱通腸,涼血解毒,逐瘀通經(jīng)歸脾、胃、大腸、肝、心包經(jīng)8甘草補(bǔ)脾益氣,清熱解毒,祛痰止咳,緩急止痛,調(diào)和諸藥。歸脾、胃、心、肺經(jīng)。9決明子清熱明目,潤腸通便歸肝、大腸經(jīng)10蒼術(shù)燥濕健脾,祛風(fēng)散寒歸脾、胃、肝經(jīng)

表4 重要藥味歸經(jīng)頻次統(tǒng)計

圖3 重要藥味歸經(jīng)頻次雷達(dá)圖

中醫(yī)認(rèn)為七情內(nèi)傷使人體中脾、胃、肝等功能失調(diào)，不能把多余的脂肪轉(zhuǎn)化為熱量排泄，而沉積于體內(nèi)造成肥胖。具體而言水液在體內(nèi)代謝過程中正常與否，與肥胖存著密切關(guān)系。脾主運(yùn)化，胃主受納，后天飲食不節(jié)，損傷脾胃，正如《素問釋義》曰：“食肥則氣滯而不達(dá)，故內(nèi)熱；食甘則中氣緩而善留，故中滿”。故脾氣不足或運(yùn)化功能失常，是產(chǎn)生肥胖的關(guān)鍵。肝為“將軍之官”，主疏泄,調(diào)暢氣機(jī)。《血證論》中有云：“木之性主于疏泄，食氣入胃，全賴肝木之氣以疏泄之，而水谷乃化；設(shè)肝之清陽不升，則不能疏泄水谷，滲泄中滿之證在所不免?！鼻橹臼д{(diào)，肝氣郁滯，導(dǎo)致機(jī)體氣機(jī)不暢，也是產(chǎn)生肥胖的一個重要因素，因此在治療肥胖疾病時主要選擇歸脾、胃、肝經(jīng)方面的藥味，根據(jù)藥材歸經(jīng)的統(tǒng)計結(jié)果可知，減肥專利文獻(xiàn)中歸脾、胃、肝經(jīng)的藥味頻次為1 885次，占到總頻次的68.97%。

2.4 減肥產(chǎn)品市場情況

在SFDA網(wǎng)站上對于已上市的有關(guān)中藥減肥產(chǎn)品進(jìn)行檢索，發(fā)現(xiàn)市場上的中藥減肥相關(guān)的產(chǎn)品主要集中在保健品領(lǐng)域，藥品領(lǐng)域也有少量的減肥產(chǎn)品，本次統(tǒng)計以保健品為研究重點(diǎn)，與檢索的中藥減肥專利文獻(xiàn)中所使用的藥味進(jìn)行比較，總結(jié)減肥藥的用藥規(guī)律。

2.4.1 已上市減肥保健品

檢索得到明確標(biāo)有減肥功效的保健品品種達(dá)到了390種，因此，研究專利文獻(xiàn)中出現(xiàn)頻次最高的10味藥材，在現(xiàn)有的中藥減肥保健品中出現(xiàn)頻次進(jìn)行統(tǒng)計，對比各藥味的出現(xiàn)頻次。

表5 重要藥味專利文獻(xiàn)與保健品中出現(xiàn)頻次統(tǒng)計

圖4 重要藥味專利文獻(xiàn)與保健品中出現(xiàn)頻次統(tǒng)計對比圖

同時在上市保健品和專利文獻(xiàn)中均有較高頻次出現(xiàn)的藥味有：荷葉、決明子、山楂、澤瀉、大黃，已上市的減肥保健食品中荷葉的出現(xiàn)頻次最高168次，也就是說已上市的減肥保健品中每兩個保健品的處方中就有一個用了荷葉藥材，其次是決明子、山楂、澤瀉、大黃，從藥味的功效角度統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)已上市的減肥保健品中瀉下藥使用頻次180次、清熱藥257次、消食藥86次。對于出現(xiàn)頻次較高的藥味的減肥作用也得到了較多的文獻(xiàn)支持。例如：荷葉水提物可通過改善大鼠脂肪組織PPAR-γ和leptin的表達(dá),促進(jìn)脂肪的動員和分解,降低肥胖大鼠體質(zhì)量和血脂水平[15-17]。山楂屬于消食藥從現(xiàn)代研究中發(fā)現(xiàn)山楂能增加胃中消化酶分泌、促進(jìn)消化，并含有消化酶，能加強(qiáng)胃脂肪酶、蛋白酶的活性，有較強(qiáng)的助消化作用，還有降低實(shí)驗(yàn)性高脂血癥的膽固醇與β脂蛋白的作用，山楂酸可抑制游離脂肪酸(FFA)誘導(dǎo)的LO2細(xì)胞脂質(zhì)累積，說明山楂的減肥作用是能夠得到充分的文獻(xiàn)支持[18-21]。澤瀉降低肥胖大鼠的Lee指數(shù)、子宮及睪丸周圍脂肪指數(shù)及血清甘油三酯含量，澤瀉水提物、醇提物的制備及對小白鼠降脂作用，提示澤瀉可能具有一定的減肥作用[22-25]。大黃素能減輕肥胖大鼠體質(zhì)量,減輕肝臟腫大及肝臟濕質(zhì)量,改善肝細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)沉積，顯示大黃有一定的減肥作用[26-30]。決明子水煎劑能明顯抑制營養(yǎng)性肥胖大鼠體重的增加 ,其作用機(jī)理可能與其調(diào)節(jié)葡萄糖及脂肪代謝有關(guān)[31-33]。

2.4.2 減肥藥品

在SFDA網(wǎng)站上對于已上市的有關(guān)中藥減肥產(chǎn)品進(jìn)行檢索，發(fā)現(xiàn)明確標(biāo)有減肥功效的已上市的減肥藥品有4個品種，在研的減肥品種有3個，其中有2個中藥一類新藥：大黃酸和大黃酸膠囊，1個中藥三類新藥：祛脂護(hù)肝膠囊。

表6 減肥藥品相關(guān)情況

從以上中藥減肥藥的藥味組成上看，已上市的四個品種中均使用了瀉下藥如：大黃、番瀉葉等，補(bǔ)虛藥如人參、菟絲子、淫羊藿、白芍等，活血化瘀藥如三七、丹參、當(dāng)歸、川芎等。在研品種祛脂護(hù)肝膠囊的藥味組成不詳，其余兩個均已大黃酸為主要成分。

2.5 減肥市場分析

英國著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》2016年發(fā)表全球成年人體重調(diào)查報告，調(diào)查發(fā)現(xiàn)全球成人肥胖人口占據(jù)了總?cè)丝诘囊话胍陨?，而中國超越美國，成為全球肥胖人口最多的國家，其中中國男性肥胖人?shù)4 320萬人，女性肥胖人數(shù)4 640萬人，總?cè)藬?shù)高居世界第一[34]；另一方面，根據(jù)國家統(tǒng)計局和國家衛(wèi)計委的數(shù)據(jù)顯示，中國人的超重率和肥胖率均不斷上升，從1992年到2015年，超重率從13%上升到30%，肥胖率從3%上升到12%。同時中國兒童和青少年的肥胖率也在快速增加，從2002年到2015年，兒童和青少年超重率從4.5%上升到9.6%，肥胖率從2.1%上升到6.4%。肥胖人群已經(jīng)涉及到各個年齡段，因此，在肥胖人群不斷增加的今天，中藥減肥行業(yè)具有廣闊的市場前景。而目前藥物減肥產(chǎn)品主要涉及西藥、中藥保健品領(lǐng)域，但是，這兩種減肥產(chǎn)品均存在較大的缺陷，如：西藥減肥藥副作用大、對藥物依賴性強(qiáng)；中藥減肥保健品的品種繁多，產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，在消費(fèi)者心目中缺乏信譽(yù)。因此研制出具有療效確切、副作用小的中藥減肥藥品必將受到市場的青睞。

3 討論

目前，減肥中藥的新藥研發(fā)停滯不前，僅僅四個上市品種，遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足日益增長的肥胖用藥市場需求。從國家的層面來看，人民健康是民族昌盛和國家富強(qiáng)的重要標(biāo)志，習(xí)近平總書記在十九大報告中提出的實(shí)施健康中國戰(zhàn)略，以應(yīng)對日益凸顯包括肥胖的國民健康問題，國家高度重視中醫(yī)藥的發(fā)展，制定了《中華人民共和國中醫(yī)藥法》 為中醫(yī)藥的發(fā)展保駕護(hù)航，近幾年來，不只是減肥中藥新藥發(fā)展緩慢，其他領(lǐng)域的中藥新藥也是停滯不前，分析原因，主要是目前中藥的研發(fā)水平較低，缺乏創(chuàng)新研究。因此研發(fā)出具有高科技含量的中藥新藥，是國家賦予新藥研發(fā)者的歷史使命。

從專利文獻(xiàn)中用于肥胖的用藥特點(diǎn)可以看出，發(fā)明人認(rèn)為肥胖與脾、胃、肝、腎等臟腑關(guān)系最為密切，多選用歸脾、胃經(jīng)的藥味，從藥味的分類看多選用補(bǔ)虛、清熱、解表、消食、瀉下功效的藥味，符合中醫(yī)對肥胖疾病的病機(jī)認(rèn)識。從單味藥味的出現(xiàn)頻次看，發(fā)現(xiàn)同時在上市保健品和專利文獻(xiàn)中均有較高頻次出現(xiàn)的藥味有：荷葉、決明子、山楂、澤瀉、大黃，其中在專利文獻(xiàn)中山楂的出現(xiàn)頻次最高達(dá)到了148次，在已上市的保健品中山楂的出現(xiàn)頻次也達(dá)到了86次，說明山楂的減肥作用在業(yè)內(nèi)是被專家認(rèn)可的；荷葉在已上市的保健品中的出現(xiàn)頻次最高，達(dá)到了168次，在專利文獻(xiàn)中的出現(xiàn)頻次高達(dá)99次，說明荷葉在減肥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛；決明子、澤瀉、大黃也均有較高頻次的出現(xiàn)，但是，以上五味藥材在減肥領(lǐng)域中缺乏深入的研究。

通過本文研究，就減肥藥的研發(fā)提出以下建議:①成分明確：對于出現(xiàn)頻次較高的熱門藥材，作為重點(diǎn)研究對象，運(yùn)用高科技進(jìn)行深入研究，找到具有減肥作用的單體成分，做成更安全、效果好、科技含量高的減肥藥品或者保健品；②精準(zhǔn)組方：古人云“肥人多痰”“肥人多濕”“肥人多氣虛”等說法，現(xiàn)代學(xué)者還認(rèn)為肥人多陽虛、肥人多血瘀、肥人多脾實(shí)，可見肥胖的病機(jī)復(fù)雜，所以用藥要根據(jù)病機(jī)正確辨證，精準(zhǔn)組方；③對于專利文獻(xiàn)中低頻次的藥味應(yīng)給予關(guān)注，隨著中藥現(xiàn)代化，國內(nèi)外對于中藥材的需求日益增加，中藥材資源的蘊(yùn)藏量急劇減少，特別是野生藥材，新藥研發(fā)投入巨大，因此，在藥材選擇中一定要考慮藥材的市場供應(yīng)，專利文獻(xiàn)中的低頻藥味應(yīng)得到進(jìn)一步開發(fā)。④藥食兩用的藥材應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，深入研究，藥食兩用中藥既是食品也是藥品，一般藥性平和，不良反應(yīng)少，可以較長時間的服用，為研發(fā)出安全、有效的減肥藥品創(chuàng)造了良好的先天條件。⑤青少年肥胖的趨勢日益增長，但目前市場上還沒有專門針對青少年肥胖的相關(guān)產(chǎn)品，因此研發(fā)出針對于青少年肥胖的藥物將具有較好的應(yīng)用市場。⑥研究過程中注重知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)，對于產(chǎn)品的核心技術(shù)構(gòu)建外圍專利，為產(chǎn)品上市后提供強(qiáng)大的技術(shù)保障，確保獲得獨(dú)占市場。