胃食管反流病與胰島素抵抗的研究進(jìn)展

伊力亞爾·麥麥提江 克力木·阿不都熱依木

胃食管反流病（gastroesophageal reflux diseasese，GERD）是一個(gè)常見(jiàn)的消化系統(tǒng)慢性疾病，是指胃內(nèi)容物反流入食管引起不適癥狀和（或）并發(fā)癥的一種疾病。GERD發(fā)病后，胃酸反流到食管導(dǎo)致食管下段黏膜被胃酸破壞，對(duì)食管造成器質(zhì)性損傷?；颊呷粘Ｉ钯|(zhì)量大幅度下降，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)引發(fā)包括巴雷特食管、食管裂孔疝乃至食管腺癌、賁門(mén)癌在內(nèi)的多種惡性消化系統(tǒng)疾病［1］。依據(jù)內(nèi)鏡下有無(wú)食管黏膜損傷，胃食管反流病可分為非糜爛性反流病（non-erosive reflux disease，NERD）和糜爛性反流?。╡rosive reflux disease，ERD）［2］。該病的特點(diǎn)具有廣泛的典型癥狀，如胃灼熱和反酸，一些不典型癥狀，包括吞咽困難和胸痛，食管外表現(xiàn)，如哮喘、慢性咳嗽和喉炎等［3］。世界范圍內(nèi)基于人群的研究報(bào)告中，每周GERD癥狀的發(fā)病率至少為13%，但存在相當(dāng)大的地理差異。由于研究設(shè)計(jì)的異質(zhì)性，精確估計(jì)較困難，但GERD的患病率似乎在南亞和東南歐最高（超過(guò)25%），在東南亞、加拿大和法國(guó)最低（＜10%）［4］。GERD的發(fā)病機(jī)制有多種，包括：（1）運(yùn)動(dòng)異常，如下食管括約?。╨ower esophageal sphincter，LES）靜息狀態(tài)受損、一過(guò)性下食管括約肌松弛（transient lower lower esophageal sphincter relaxation，TLESR）、食管酸清除受損和胃排空延遲；（2）解剖因素，如食管裂孔疝和肥胖［5］。

胰島素敏感性是指胰島素在調(diào)節(jié)血糖過(guò)程中發(fā)揮正常生理作用的能力。胰島素通過(guò)誘導(dǎo)胰島素敏感組織如骨骼肌、脂肪和心臟中的葡萄糖攝取來(lái)降低血糖。胰島素在控制血糖的同時(shí)，還抑制肝臟、腎臟和小腸的葡萄糖生成。當(dāng)胰島素敏感組織對(duì)胰島素產(chǎn)生反應(yīng)時(shí)，就會(huì)發(fā)生胰島素抵抗。在胰島素敏感性測(cè)定中，胰島素抵抗具有空腹高胰島素血癥和高血糖、糖基化血紅蛋白（HbA1c）升高、餐后高血糖、高脂血癥、糖耐量受損、胰島素耐量受損、葡萄糖輸注率下降、肝葡萄糖產(chǎn)量增加、胰島素一期分泌喪失、低脂聯(lián)素血癥、血漿炎癥標(biāo)志物升高等特點(diǎn)［6］。在臨床中，胰島素抵抗可能表現(xiàn)為肥胖、血脂異常和高血糖。這些相關(guān)的異常具有心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)，即代謝綜合征［7］。除了心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)外，胰島素抵抗還可能與其他疾病相關(guān)，如多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝和胃食管反流疾?。?］。

一、胰島素抵抗對(duì)胃食管反流病的作用

有許多研究將胃食管反流疾病與代謝綜合征聯(lián)系起來(lái)。Park等［9］的一項(xiàng)研究表明，糜爛性食管炎與代謝綜合征之間存在關(guān)聯(lián)。Wu等［10］的另一項(xiàng)研究顯示，反流性食管炎患者的代謝綜合征患病率明顯高于對(duì)照組，與其相關(guān)的參數(shù)為外周血、空腹血糖。高血糖是胰島素抵抗的結(jié)果。眾所周知，GERD的機(jī)制主要是由LES的紊亂引起的?？崭寡呛虶ERD癥狀之間的關(guān)系可通過(guò)食管的感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)功能的干擾來(lái)解釋。高血糖引起的運(yùn)動(dòng)改變包括：食管遠(yuǎn)端蠕動(dòng)波持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)、蠕動(dòng)速度減慢、食管壓力降低、胃排空減慢［11-12］。而在正常個(gè)體中，高血糖會(huì)降低食管下括約肌壓力和食管蠕動(dòng)速度［13］。此外，在高血糖狀態(tài)下，一過(guò)性下食管括約肌松弛時(shí)間增加［14］。這可能是與食管內(nèi)肌間神經(jīng)叢損傷有關(guān)，肌間神經(jīng)叢支配食管遠(yuǎn)端和LES的平滑肌，長(zhǎng)期糖尿病引起的神經(jīng)病變可影響肌間神經(jīng)叢，導(dǎo)致食管運(yùn)動(dòng)障礙［13］。與GERD相關(guān)的代謝綜合癥被廣泛研究的組成部分是肥胖。需要強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)是，肥胖不是胰島素抵抗的結(jié)果，而是一種可以減少胰島素對(duì)葡萄糖調(diào)節(jié)作用的變量［15］。引起肥胖患者GERD的因素有多種，包括胃食管括約肌梯度升高、裂孔疝發(fā)生率、腹內(nèi)壓、胰膽酶輸出等。肥胖是GERD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尤其是糜爛性食管炎，其主要機(jī)制與LES的一過(guò)性松弛有關(guān)［10］。

除機(jī)械機(jī)制外，脂肪組織，特別是內(nèi)臟脂肪組織的代謝活性增加，增加了包括IL-6和TNFα在內(nèi)的脂肪因子分泌，這些因子在食管運(yùn)動(dòng)中起作用［9，16］。胃食管反流與細(xì)胞因子相關(guān)的機(jī)制是一個(gè)相互加劇的循環(huán)。脂肪組織產(chǎn)生的IL-6、IL-1等促炎細(xì)胞因子可減少食管肌肉收縮。反流的存在可通過(guò)從反流液中產(chǎn)生細(xì)胞因子，刺激食管上皮細(xì)胞產(chǎn)生可能對(duì)食管組織造成損害的趨化因子，從而進(jìn)一步導(dǎo)致食管炎［17］。炎癥系統(tǒng)的激活將導(dǎo)致粘附分子和其他細(xì)胞因子的產(chǎn)生增加，從而增加炎癥。此外，內(nèi)皮細(xì)胞的活化也會(huì)增加炎癥的進(jìn)展。酸反流會(huì)導(dǎo)致血小板活化因子（PAF）的形成，血小板活化因子隨后從黏膜釋放出來(lái)，激活環(huán)肌，導(dǎo)致IL-6、H2O2和IL-1β的產(chǎn)生。眾所周知，這些因子通過(guò)抑制乙酰膽堿的釋放來(lái)減少神經(jīng)源性肌肉收縮［16-17］。

二、胃食管反流病對(duì)胰島素抵抗的作用

胰島素抵抗可直接與GERD事件相關(guān)。Ming等［18］研究表明，胰島素抵抗與糜爛性胃炎有明顯的相關(guān)性，但代謝綜合征與GERD無(wú)關(guān)，這可能是由于胰島素抵抗和代謝綜合征不能總是共存，每一種都可能是疾病的獨(dú)立因子。歐洲的一項(xiàng)研究［19］報(bào)道，由于長(zhǎng)期GERD導(dǎo)致的Barretts食管患者的胰島素抵抗率高于沒(méi)有Barretts食管的患者。據(jù)報(bào)道［9］，韓國(guó)糜爛性食管炎患者的胰島素抵抗高于非糜爛性食管炎肥胖人群。此外，有研究［20］表明，隨著生活方式的改善，GERD癥狀和HOMA-IR值均有改善。然而，日本研究［21］表明，胰島素敏感性與GERD癥狀負(fù)相關(guān)，但胰島素抵抗與GERD嚴(yán)重程度無(wú)顯著關(guān)系。

胰島素抵抗與胃食管反流疾病的關(guān)系是復(fù)雜的，其關(guān)系可通過(guò)炎癥介質(zhì)的相關(guān)性來(lái)解釋。胃食管反流疾病已被證明可產(chǎn)生食管局部炎癥介質(zhì)和全身炎癥介質(zhì)［17，22］?；趯?duì)GERD患者的研究發(fā)現(xiàn)糜爛性食管炎患者血清中的促炎細(xì)胞因子（如IL-6和TNFα）水平高于無(wú)食管炎或正常受試者［22］。在正常情況下，胰腺β細(xì)胞釋放的胰島素在與細(xì)胞表面胰島素受體結(jié)合時(shí)會(huì)誘導(dǎo)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞。胰島素受體將經(jīng)歷自身磷酸化，引發(fā)1型和4型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT1和GLUT4）易位至膜中的級(jí)聯(lián)，以促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞［23-24］。導(dǎo)致胰島素受體紊亂的情況，包括活性和濃度，都會(huì)影響胰島素的作用。胰島素受體底物絲氨酸磷酸化（IRS）-1與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)活性相關(guān)的分子機(jī)制紊亂和線(xiàn)粒體紊亂可引起胰島素抵抗［24］。IL-6和TNFα等促炎細(xì)胞因子通過(guò)增加胰島素受體底物-1（IRS-1）的絲氨酸磷酸化與胰島素抵抗相關(guān)，最終會(huì)抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4型（GLUT-4）的作用［25］。促炎細(xì)胞因子通過(guò)抑制Tlr-4相關(guān)細(xì)胞的胰島素轉(zhuǎn)運(yùn)途徑與胰島素抵抗相關(guān)，但其確切機(jī)制尚不清楚。Fernandez等［26］的一項(xiàng)研究顯示IL-6水平與胰島素抵抗呈正相關(guān)。全身炎癥狀態(tài)可通過(guò)脂肪細(xì)胞、肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中JNK和IKKβ/NFκB的細(xì)胞途徑引起胰島素敏感性的破壞［27］。

綜上，本文討論胃食管反流疾病，尤其是糜爛性反流疾病與胰島素抵抗之間存在相互促進(jìn)的相關(guān)性，但涉及的病理、生理學(xué)比較復(fù)雜，許多可能的相關(guān)因素尚未確定，因此，需要進(jìn)一步的研究來(lái)了解兩者之間的關(guān)系?？紤]到GERD與胰島素抵抗之間的聯(lián)系，建議在患有GERD的患者中尋求胰島素抵抗綜合征或代謝綜合征的臨床特征，而胰島素抵抗患者中尋找GERD相關(guān)的特征，并且給予患者的管理應(yīng)涉及這兩個(gè)方面，研究者期待進(jìn)一步探索。