原發(fā)性膽汁反流性胃炎與幽門螺旋桿菌感染性胃炎的對(duì)比研究

周燕 朱亞萍 張雪 虎金朋 莫麗蓉 楊金芳 楊珍 牛敏 游顏杰 白飛虎

膽汁反流性胃炎（bile reflux gastritis，BRG）是指過量的含有膽汁、胰液等十二指腸內(nèi)容物反流入胃，導(dǎo)致胃黏膜屏障被破壞，而引起的胃黏膜糜爛性、增生型炎癥［1］。BRG分為原發(fā)性和繼發(fā)性，原發(fā)性BRG是非胃部手術(shù)引起，其發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但已證實(shí)其引起胃黏膜萎縮、腸化及不典型增生的發(fā)生率高于單純慢性胃炎［2］。幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染是導(dǎo)致慢性胃炎的主要原因，本研究旨在比較原發(fā)性膽汁反流性胃炎（primary bile reflux gastritis，PBRG）與HP感染相關(guān)性胃炎的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、合并疾病、上消化道受累模式以及病理學(xué)表現(xiàn)的差異。

資料與方法

一、對(duì)象

選取寧夏人民醫(yī)院2017年1月至2018年1月因上消化道不適行電子胃鏡檢查診斷為慢性胃炎的年滿18周歲的住院患者的病例資料；胃鏡檢查前均經(jīng)過我院科研倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，簽署知情同意書。被評(píng)估納入研究患者485例，排除患者317例：HP檢測(cè)陰性且無膽汁反流的慢性胃炎患者99例、內(nèi)鏡下表現(xiàn)為食管裂孔疝患者3例、既往上消化道手術(shù)導(dǎo)致胃排空機(jī)制異常（如胃大部切除術(shù)）患者7例、近1個(gè)月有抗生素治療病史患者72例、近2周有質(zhì)子泵抑制劑治療患者86例、近1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過出血及胃穿孔等癥狀患者15例、臨床病例資料不完整的患者35例；最后168例慢性胃炎患者納入研究，其中男性96例，女性72例，年齡25～91歲，平均（57.55±12.52）歲。

二、方法

1.按是否有膽汁反流及HP感染將納入研究對(duì)象分為2組：A組為原發(fā)性膽汁反流性胃炎（PBRG）67例。內(nèi)鏡下表現(xiàn)為慢性萎縮性或非萎縮性胃炎；且插鏡至胃內(nèi)靜止不動(dòng)1 min以上，發(fā)現(xiàn)非手術(shù)胃內(nèi)黏液糊膽染或連續(xù)的膽汁反流同時(shí)伴胃竇黏膜糜爛和（或）明顯充血［4］，伴或不伴HP感染。B組診斷為HP感染相關(guān)性胃炎101例。診斷標(biāo)準(zhǔn)：內(nèi)鏡下表現(xiàn)為慢性萎縮性或非萎縮性胃炎；活組織快速尿素酶實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示幽門螺旋桿菌陽性或尿素14C呼氣試驗(yàn)陽性。

2.慢性胃炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：參考中國慢性胃炎共識(shí)意見（2017，上海）［3］。慢性非萎縮性胃炎內(nèi)鏡下可見黏膜紅斑、黏膜出血點(diǎn)或斑塊、黏膜粗糙伴或不伴水腫、充血滲出等基本表現(xiàn)。慢性萎縮性胃炎內(nèi)鏡下可見黏膜紅白相間，以白相為主，皺襞變平甚至消失，部分黏膜血管顯露；可伴有黏膜顆?；蚪Y(jié)節(jié)狀等表現(xiàn)。

3.胃黏膜病理檢查：胃鏡距幽門檢查時(shí)2～3 cm胃竇取活檢3塊（1塊進(jìn)行快速尿素酶試驗(yàn)）、胃體大小彎取活檢2塊，按中國慢性胃炎共識(shí)意見（2017，上海）［3］，觀察胃黏膜萎縮，記錄化生性萎縮和非化生性萎縮。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、2組患者一般資料比較

A組患者年齡在61～70歲的發(fā)病人數(shù)最多，與B組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.033）；2組患者發(fā)病年齡整體比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A組男女比例接近1：2，而B組男女比例為2：1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見表1）。

二、2組間單因素分析

2組胃炎患者最常見的癥狀均為上腹部疼痛或不適，A組患者次最常見的癥狀是反酸和胃灼熱；發(fā)現(xiàn)糖尿病、高血壓、膽囊切除在A組患者的檢出率均較B組明顯高，其中糖尿病及膽囊切除組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；相對(duì)體重過輕在A組患者中更常見，超重及肥胖在B組患者中更常見；反流性食管炎在A組患者中的檢出率明顯高于B組；對(duì)于潰瘍性疾?。ㄎ笣儭⑹改c潰瘍），則在B組中的檢出率更高；病理顯示化生性萎縮在A組患者中更常見；而非化生性為萎縮則在B組中更常見（表2）。

三、影響膽汁反流性胃炎發(fā)生的非條件Logistic回歸分析

以是否發(fā)生膽汁反流性胃炎為因變量，以單因素χ2檢驗(yàn)及t檢驗(yàn)中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量為自變量進(jìn)行非條件Logistic回歸分析。結(jié)果顯示性別、反流性食管炎、糖尿病及膽囊切除史與膽汁反流性胃炎的發(fā)生有關(guān)（表3）。

討 論

隨著生活方式及節(jié)奏、飲食習(xí)慣的改變，近年來PBRG的發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的身體健康和生活質(zhì)量。相比目前發(fā)病率高且受人們高度重視的HP感染相關(guān)性胃炎，PBRG是否具有特殊人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、臨床表現(xiàn)、合并疾病以及病理學(xué)特征逐漸引起了人們的重視。

Vere等［5］發(fā)現(xiàn)BRG在年齡較大時(shí)更為常見，在51～80歲發(fā)病率更高。而我國有研究［6］結(jié)果顯示BRG以青壯年多見，且隨著年齡增長發(fā)病率遞減。一項(xiàng)關(guān)于HP的研究證實(shí)，HP感染相關(guān)的非萎縮性胃炎和胃竇萎縮性胃炎在41～50歲時(shí)達(dá)到頂峰，此后下降［7］。而另一項(xiàng)關(guān)于HP的流行病學(xué)調(diào)查資料表明60歲以上HP感染率最高［8］。國內(nèi)外研究［6，9］均證實(shí)，女性患者更容易罹患PBRG。這與我們的結(jié)果是一致的。我國有文獻(xiàn)［8］提示男性在HP感染中占優(yōu)勢(shì)。在另一項(xiàng)研究［10］中，性別在HP感染中沒有顯著差異。這提示BRG的發(fā)生可能與雌激素水平異常有關(guān)。而精神心理因素可導(dǎo)致BRG已得到廣泛的認(rèn)可［11］。更有研究證實(shí)［12］，雌激素能減少大鼠結(jié)腸組織胃腸激素5-羥色胺受體（5-HT3R）mRNA水平，且影響其轉(zhuǎn)錄水平，而5-HT能夠促進(jìn)胃腸道運(yùn)動(dòng)［13］。故雌激素可能通過對(duì)胃蠕動(dòng)、胃腸激素及精神心理因素影響而導(dǎo)致BRG的發(fā)病。而相對(duì)于幽門螺旋桿菌而言，不同性別都有相似的暴露率。

表1 2組患者一般資料比較

表2 組間單因素分析[例（%）]

表3 膽汁反流性胃炎影響因素的非條件Logistic回歸分析

周雨峽等［14］報(bào)道上腹脹痛為BRG最常見的癥狀；國外有文獻(xiàn)［15］報(bào)道，惡心是PBRG患者最常見的癥狀，其次是腹痛；有研究［16］證明，高雌激素水平能夠引起非孕期婦女類似妊娠早期的胃蠕動(dòng)慢波節(jié)律紊亂，從而導(dǎo)致惡心甚至嘔吐。而臨床癥狀本身具有一定的主觀性，無特異性，加之本研究為了資料的完整性，所選的病例均為住院患者，可能導(dǎo)致我們得到的結(jié)果具有一定的偏倚。

目前尚無高血壓病與膽汁反流性胃炎關(guān)系的相關(guān)文獻(xiàn)，但有文章［17］報(bào)道原發(fā)性高血壓患者其HP感染率較高，靶器官功能損傷加重。本研究結(jié)果似乎表明膽汁反流是高血壓發(fā)病的一種危險(xiǎn)因素，而HP感染是其發(fā)病的一種保護(hù)因素，但是有限的樣本量、不同的檢測(cè)方法，都可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性，造成這一結(jié)果的原因可能是樣本量偏少，也有可能存在某種特殊的機(jī)制，這需要更進(jìn)一步多中心的大樣本的研究來解釋。有文獻(xiàn)［18］報(bào)道糖尿病患者反應(yīng)性胃炎（包括BRG和NSAID相關(guān)胃炎）發(fā)病率增加。一項(xiàng)基于人群的研究［19］發(fā)現(xiàn)，在對(duì)年齡、BMI、民族等因素進(jìn)行調(diào)整后，女性糖尿病患者胃炎發(fā)生率是正常對(duì)照女性的1.6倍，這與本研究結(jié)果一致，其原因可能是糖尿病患者常有胃電節(jié)律紊亂，嚴(yán)重者引起胃輕癱，從而導(dǎo)致胃排空延遲及十二指腸反流物易潴留于胃腔內(nèi)。因此對(duì)于糖尿病患者出現(xiàn)上腹不適、惡心、口苦者要考慮可能存在胃輕癱引起的膽汁反流性胃炎。膽石癥女性與男性發(fā)病比例約為2.57：1［20］；胡敏霞等［21］報(bào)道，膽囊疾病的患者其膽汁反流性胃炎的發(fā)生率高達(dá)29.2%。這與我們膽囊切除史在原發(fā)性BRG患者中的結(jié)果（23.88%）基本一致。這可能是膽囊切除術(shù)后由于膽囊不能儲(chǔ)存膽汁，膽汁隨消化間期運(yùn)動(dòng)綜合波Ⅲ相后期的逆蠕動(dòng)反流入胃，使之致病。加之，此時(shí)膽汁成分發(fā)生變化，次級(jí)膽酸、去氧膽酸成為主要膽酸成分，而此類膽酸比原來的膽酸對(duì)胃黏膜的損傷更為嚴(yán)重。

Barrett's食管（Barrett's esophagus，BE）是胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）導(dǎo)致的一種癌前病變［22］。在本研究中，反流性食管炎（Reflux esophagitis，RE）在PBRG中的檢出率相對(duì)HP感染相關(guān)性胃炎患者明顯增高；而對(duì)于潰瘍性疾病，則在HP感染相關(guān)性胃炎中的檢出率最高，這一內(nèi)鏡下檢查結(jié)果與我們所統(tǒng)計(jì)的臨床癥狀，如原發(fā)性BRG患者次最常見的癥狀是反酸和胃灼熱，HP感染相關(guān)性胃炎腹痛癥狀最常見，也相符合。有研究表明，PBRG與RE的形成存在正性相關(guān)，但同時(shí)也提出PBRG并非是引起GERD癥狀的主要原因［23］。既往也有許多證據(jù)表明［24-25］，膽汁反流和膽汁酸在BE的發(fā)病機(jī)制中起作用。這提示膽汁酸可能是作用于上皮化生黏膜產(chǎn)生瘤變的致癌物質(zhì)的來源。而HP感染，其與消化性潰瘍，特別是十二指腸潰瘍之間的相關(guān)性已得到學(xué)者的廣泛認(rèn)同。流行病學(xué)資料［26］顯示，HP檢出率在胃潰瘍中約為70%～80%，在十二指腸潰瘍中約為90%，而HP的感染對(duì)反流性食管炎的發(fā)病卻有一定的保護(hù)作用。對(duì)于未來BRG和HP感染對(duì)GERD和BE發(fā)展的聯(lián)合作用可能是進(jìn)一步研究的重要領(lǐng)域。

國外有文獻(xiàn)報(bào)道［15］，原發(fā)性BRG患者更易發(fā)生肥胖；而我國有文獻(xiàn)報(bào)道［27］，體重減輕是BRG患者的重要臨床癥狀，且與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)；這種差異可能與國外人群長期高熱量的飲食習(xí)慣導(dǎo)致肥胖人群較多相關(guān)。而我們的研究對(duì)象中原發(fā)性BRG組患者女性患者是男性患者的1倍，因此體重減輕的結(jié)果也可能為女性患者體內(nèi)高雌激素水平所致的體內(nèi)脂肪沉積的減少。

慢性萎縮性胃炎是很常見的胃黏膜病變，往往伴有廣泛的腸上皮化生和上皮內(nèi)瘤變，是胃癌前期的重要病變［28］。已有研究證實(shí)［29］，膽汁反流與黏膜萎縮、腸化生、不典型增生及癌變等黏膜損害有關(guān)。PBRG組患者化生性萎縮檢出率明顯高于HP感染相關(guān)性胃炎組，這提示膽汁反流可能是引起慢性胃黏膜損害以及胃惡性腫瘤好發(fā)的重要危險(xiǎn)因素之一。在膽汁反流過程中，胃黏膜局部微環(huán)境變成類似于腸道環(huán)境，為適應(yīng)十二指腸液的侵染，部分腺體萎縮消失，部分胃干細(xì)胞向腸細(xì)胞分化，逐步演變成腸化生黏膜。因此，對(duì)于PBRG患者胃鏡檢查時(shí)對(duì)病理活檢應(yīng)予以重視，并積極治療，注意隨訪觀察，監(jiān)測(cè)并防止癌前病變及癌等不良結(jié)局的發(fā)生。而HP感染是慢性萎縮性胃炎的主要病因。研究證明［30］，HP陽性患者發(fā)生萎縮性胃炎的危險(xiǎn)系數(shù)是陰性患者的6倍。本組資料顯示相對(duì)于膽汁反流，HP感染似乎更容易引起胃黏膜非化生性萎縮，出現(xiàn)這樣結(jié)果可能與患者的年齡構(gòu)成相關(guān)。通過Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)在多種因素相互作用下，女性、患有反流性食管炎及糖尿病、既往有膽囊切除病史與PBRG的發(fā)生密切相關(guān)。

綜上，PBRG與HP感染相關(guān)性胃炎相比較，有相似之處，但在發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、合并疾病及病理學(xué)相關(guān)表現(xiàn)上仍有差異。女性、患有反流性食管炎及糖尿病、既往有膽囊切除病史與PBRG的發(fā)生密切相關(guān)，而PBRG與HP感染相關(guān)性胃炎對(duì)胃黏膜病變的差異及影響發(fā)病的因素是否有不同，可能仍需要更大樣本的多中心的研究去證實(shí)。