胃食管反流病與心房顫動的研究進(jìn)展

買買提艾力·艾則孜 買買提·依斯熱依力 張總剛 克力木·阿不都熱依木1，

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）是指過多胃、十二指腸內(nèi)容物反流入食管引起的疾病，包括非糜爛性反流病（non-erosive reflux disease，NERD），糜爛性食管炎（erosive esophagitis，EE），Barrett食管（barrett esophagus，BE）［1］。GERD常有燒心、反酸等癥狀，并可導(dǎo)致食管炎、咽、喉和氣道等食管以外的組織損害，是臨床中最常見的胃腸疾病之一［2］。不同人群的發(fā)病率波動于0.8%～40%［3］。長期腹脹、反酸、反流、胸骨后燒灼感等癥狀嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，加之該病易遷延，病情易復(fù)發(fā)，GERD給患者造成嚴(yán)重的心理負(fù)擔(dān)及嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)壓力。GERD除了損害食管組織，近年來越來越多研究報(bào)道GERD可能誘發(fā)心房顫動（atrial fibrillation，AF），不僅嚴(yán)重影響生活質(zhì)量，還顯著增加死亡率［4-5］。隨著飲食習(xí)慣的改變，越來越多的肥胖人群［6］以及代謝綜合癥的發(fā)生［7］，世界各地GERD的發(fā)病率呈逐年上升趨勢。因此，迫切需要明確GERD與心房顫動臨床關(guān)系及作用機(jī)制，為臨床治療心房顫動提供新思路，緩解心房顫動所致醫(yī)療壓力，同時減輕心房顫動的社會危害。

一、GERD與心房顫動的臨床關(guān)系

1912年，Roemheld等［8］首次發(fā)現(xiàn)胃-食管刺激能夠誘發(fā)心房顫動，提出胃腸道癥狀與心律失常存在聯(lián)系假設(shè)，并將以上癥狀命名為“Roemheld胃心綜合征”。2003年Weigl等［9］首次報(bào)道89例GERD患者中，18例伴有單純陣發(fā)性房顫。Bunch等［10］調(diào)查隨訪5 283例患者，發(fā)現(xiàn)GERD癥狀發(fā)作頻繁組具有較高的心房顫動發(fā)生率。Kunz等［11］報(bào)道了163 627例美國患者，其中7 992例（5%）發(fā)生心房顫動，47 845例（29%）患有GERD，分析顯示GERD可升高心房顫動的診斷率（RR：1.39），而校正心血管的危險(xiǎn)因素，兩者仍具有較強(qiáng)的相關(guān)性（RR：1.08）。Huang等［12］隨訪29 688例GERD患者和29 597例既無GERD，又無心律失常病史的患者，發(fā)現(xiàn)GERD組房顫發(fā)生率（0.62%）明顯高于對照組（0.56%），且GERD使患者未來3年發(fā)生房顫的風(fēng)險(xiǎn)增加31%。Reddy等［13］在一項(xiàng)前瞻性病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，GERD患者更易發(fā)生心房顫動，而此類患者并無左心房結(jié)構(gòu)的改變。Louiza等［14］也報(bào)道了GERD可增加射頻消融后房顫的復(fù)發(fā)概率。Swanson等［15］發(fā)現(xiàn)，GERD患者食道胃酸暴露持續(xù)時間和強(qiáng)度的升高均會增加房顫的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Weigl等［9］對胃鏡確診的89例反流性食管炎患者行心電圖檢查，篩選出18例特發(fā)性心房顫動患者，均接受標(biāo)準(zhǔn)的質(zhì)子泵抑制劑治療2個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)14例患者胃腸道及心房顫動相關(guān)癥狀得到了改善，并能維持竇性心律，認(rèn)為針對食管炎的治療可能對心房顫動的控制有益。Cuomo等［16］觀察發(fā)現(xiàn)32例同時患有GERD和心房顫動的患者，長期規(guī)律服用埃索美拉唑不僅改善了GERD的癥狀，同時也改善了心臟癥狀。

二、GERD誘發(fā)心房顫動的研究機(jī)制

迄今為止，GERD與心房顫動的臨床研究日益增多，但兩者之間的作用機(jī)制尚不十分清楚，提出的學(xué)說也不盡相同［17］。GERD誘發(fā)AF的主要學(xué)說包括；迷走神經(jīng)刺激、局部心房炎癥、自身免疫反應(yīng)、心臟冠脈血流減少、裂孔疝、肥胖、睡眠呼吸障礙以及遺傳等因素。其中，炎癥反應(yīng)被認(rèn)為在心房顫動的發(fā)生及發(fā)展過程中起到至關(guān)重要的作用，而“GERD-炎癥-心房顫動”之間的機(jī)制研究也日益成為熱點(diǎn)。Yoshida等［18］發(fā)現(xiàn)GERD患者食道黏膜上皮白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）明顯增加，而IL-8可誘導(dǎo)外周血白細(xì)胞的遷移并激活產(chǎn)生氧自由基加重組織壞死和細(xì)胞凋亡。Rieder等［19］研究顯示食管炎患者的食管黏膜組織中IL-1β和IL-6表達(dá)均較非食管炎患者顯著增加，同時體外予以胃酸刺激培養(yǎng)的食道粘膜上皮可促進(jìn)IL-6的表達(dá)。劉佳等［20］發(fā)現(xiàn)不同類型GERD患者血清血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide，VIP）、IL-8及腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor α，TNF-α）較正常人均顯著升高。

核轉(zhuǎn)錄因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）通路是炎癥反應(yīng)的重要信號通路，大量研究表明GERD食管黏膜上皮內(nèi)NF-κB的表達(dá)水平明顯升高［21-23］，且反流物（胃酸、胃蛋白酶、膽鹽、胰酶等）濃度越高、消除時間越長，NF-κB表達(dá)水平越高［24］。同時，使用NF-κB抑制劑可明顯降低食管粘膜的損傷程度，亦可降低GERD粘膜內(nèi)炎癥趨化因子（IL-1β、IL-6）的表達(dá)水平。房渝［25］建立手術(shù)誘導(dǎo)的胃反流、十二指腸反流和胃十二指腸混合反流的小鼠模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在各型反流食管黏膜中有大量炎癥相關(guān)基因簇和經(jīng)典信號傳導(dǎo)通路被激活，同時在十二指腸反流和混合反流食管黏膜上皮中可見NF-κB表達(dá)上調(diào)，NF-κB亞基p50和p65，NF-κB下游基因基質(zhì)金屬蛋白酶-3（Matrix metallopro teinases，MMP-3）和MMP-9以及尾端相關(guān)同源異形盒基因-2（Cudual related-homeobox gene-2，Cdx2）在十二指腸反流和混合反流食管粘膜上皮中的表達(dá)均明顯上調(diào)，而NF-κB抑制劑Bay11-7085可以明顯減弱反流對食管屏障功能的損害并且抑制反流誘導(dǎo)食管黏膜炎癥因子水平的上調(diào)，提示NF-κB介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能與GERD的食管黏膜損傷密切相關(guān)。

三、炎癥誘發(fā)心房顫動的研究

Frustaci等［26］對12例孤立性心房顫動患者的右心房組織活檢，發(fā)現(xiàn)有單核細(xì)胞浸潤。Li等［27］及Gerson等［28］研究顯示刺激食管上皮細(xì)胞可分泌多種炎癥介質(zhì)如高敏C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、IL-1、IL-6、IL-8和TNF-α這些炎癥因子與心房顫動患者心房及肺靜脈組織過度表達(dá)中的炎癥因子高度一致。國內(nèi)眾多研究也顯示心房顫動患者血清中CRP、IL-1、IL-6、IL-33、TNF-α明顯升高［29-30］。食道和心房之間雖沒有明確的解剖關(guān)系，但左心房與食管的后壁僅有5.1 mm的組織層分隔。因此，GERD所致食管局部炎癥可能浸透食管全層，導(dǎo)致心房局部炎癥因子水平的增加，可能是GERD誘發(fā)房顫的原因之一。

四、活性氧、炎癥因子與心房顫動

活性氧自由基（Reactive oxygen species，ROS）在GERD的發(fā)生發(fā)展有較密切的關(guān)系。有研究報(bào)道，消化道黏膜、黏膜下層、肌層和漿膜層所含的抗氧化劑含量較少，當(dāng)外源化合物刺激食管黏膜時極易發(fā)生氧化應(yīng)激，進(jìn)而產(chǎn)生并聚集過量的ROS［31］。局部產(chǎn)生過量的ROS與反流性食管黏膜損傷有著密切關(guān)系。此外，ROS與房顫具有密切相關(guān)性，氧化損傷可能是房顫復(fù)雜的病理機(jī)制發(fā)生中發(fā)揮重要作用。Toyama等［32］研究顯示，冠心病慢性房顫組顯著增高8羥基脫氧鳥苷（8-Hydroxy-2-deoxyguanosine，8-OHdG）的血清濃度，在永久性房顫患者心房肌中出明顯的氧化損傷，永久性房顫患者與竇性心律對照組相比，肌原纖維肌酸激酶活性降低，AF患者氧化應(yīng)激水平明顯升高，AF的發(fā)生于氧化應(yīng)激的產(chǎn)生密切相關(guān)。因此，可以通過檢測體液及相關(guān)組織器官的ROS指標(biāo)的水平來預(yù)測機(jī)體氧化應(yīng)激的水平并評價發(fā)瘋風(fēng)險(xiǎn)，為疾病的病程進(jìn)展和治療效果提供更為直觀有效的信息。

綜上，臨床及基礎(chǔ)研究顯示GERD與房顫的關(guān)系息息相關(guān)，GERD可能是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同時房顫也被共認(rèn)為是GERD食道外癥狀之一。目前，GERD引發(fā)房顫的機(jī)制研究較為普遍的看法是食管與心房解剖毗鄰、自主神經(jīng)激活、ROS以及炎癥反應(yīng)的共同作用，但GERD引起房顫發(fā)生的具體發(fā)病機(jī)制尚未不清楚。因此，GERD的治療對房顫的發(fā)生及其預(yù)后的影響仍需進(jìn)一步探索。