胃食管反流病的非藥物治療現(xiàn)狀與新進展

涂蕾 陳建德

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）被定義［1］為一種慢性疾病，它是指胃內(nèi)容物反流進入食管而引起的一系列相關(guān)的癥狀，典型的癥狀有反酸、燒心，在傳統(tǒng)內(nèi)鏡檢查中有或沒有食管黏膜的損傷。GERD的治療長期以來都集中于應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）抑制胃酸分泌。然而，由于膽汁反流及食管對酸、膽汁等高度敏感、食管動力障礙等因素，長期服用患者依從性差，40%患者PPI療效不佳［2］。僅采用PPI無法解決解剖缺陷和神經(jīng)肌肉方面的缺陷，因而了解胃食管反流病的非藥物治療新方法非常重要。

一、生活方式調(diào)整

我國胃食管反流病指南中，生活方式的改變是GERD治療的一線推薦輔助手段［3］，包括：減肥、抬高床頭、戒煙、避免睡前進食、避免食用可能誘發(fā)反流癥狀的食物如咖啡、巧克力、辛辣或酸性食物、高脂飲食。研究［4］認為通過調(diào)整飲食對預(yù)防和治療GERD會產(chǎn)生積極的作用，改變生活方式可以明顯減少PPI的用量。近期一種通過類似靠枕裝置［5］固定在患者背部保證患者側(cè)臥體位，避免平躺3個月，可以有效降低GERD患者夜間酸反流，患者耐受良好。GERD屬多因素疾病，通過改善生活方式，減少了攻擊因素酸的刺激，提高了防御功能，避免了胃內(nèi)容物的反流，從而達到治療目的。調(diào)查發(fā)現(xiàn)［6］：非醫(yī)療性的治療策略可能很大程度緩解GERD患者的癥狀及有助于GERD的治愈。

二、心理干預(yù)療法

國內(nèi)外大量的文獻研究表明GERD的發(fā)生、發(fā)展及愈后和心理因素密切相關(guān)［7］，其中最主要的心理因素是焦慮和抑郁，精神心理因素通過腦腸肽軸引起食管、內(nèi)臟高敏感性，從而導(dǎo)致食管內(nèi)微酸刺激就會誘發(fā)不適。我們的研究表明［8-9］：焦慮及抑郁增加反流相關(guān)癥狀的風險，主要以胸痛、燒心程度增加及生活質(zhì)量下降為主，不良情緒可影響食管生理功能使患者的常規(guī)抑酸藥物治療反應(yīng)差。精神心理因素和食管高敏感狀態(tài)之間存在一定的重疊，二者共同作用可導(dǎo)致患者食管對酸或機械性擴張的敏感性增強。與癥狀和酸反流相關(guān)的GERD患者相比，癥狀和酸反流不相關(guān)的患者發(fā)生焦慮和抑郁的比例增高；臨床上對GERD患者進行有針對性的心理干預(yù)很有必要。

三、膈肌生物反饋

生理狀態(tài)下胃食管交界處（esophago-gastric junction，EGJ）的屏障結(jié)構(gòu)主要由LES（平滑?。┖碗跄_（骨骼?。┙M成。其中膈腳骨骼肌有外括約肌作用，在防御胃食管反流病方面起著重要作用。GERD患者靜息時膈肌腳張力明顯低于健康人。通過腹式呼吸模式的訓(xùn)練，可觀察到膈肌生物反饋訓(xùn)練可增加靜息時膈腳張力，從而增加抗反流屏障，減輕反流，提高治療效果。Botha等［10］報道深呼吸訓(xùn)練能有效改善由滴酸試驗誘發(fā)的食管痛覺過敏現(xiàn)象，膈肌生物反饋對非心源性疼痛有治療作用。

四、中醫(yī)針刺療法

2009年GERD中醫(yī)診療共識意見［11］中推薦內(nèi)關(guān)、足三里等為治療穴位。早期研究表明［12］：針刺足三里對胃腸運動具有調(diào)節(jié)作用，可以增加LES壓力及食管蠕動波幅，也能明顯改善胃腸動力，促進胃排空。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)看來，該療法對改善上消化道動力功能有一定作用，針刺可分為以下3種不同類型。

1.電針刺激（Electroacupuncture）：是中醫(yī)針刺的一種，是現(xiàn)代中醫(yī)研究的結(jié)果。傳統(tǒng)的針刺是將針刺入皮膚后施用針法達到刺激穴位的效果。而電針刺激是將針刺入皮膚后在針尾處通電，通過電刺激穴位而達到治療目的。我們的前期研究［13］證實，電針刺激通過影響胃腸分泌、感覺、運動及肌電活動而發(fā)揮作用。Dickman等［14］通過比較電針足三里聯(lián)合傳統(tǒng)的PPI治療與雙倍劑量PPI治療，發(fā)現(xiàn)電針聯(lián)合治療比雙倍劑量PPI在減輕患者燒心和反酸癥狀方面治療效果更好，與國外其他研究相似［15-16］

2.經(jīng)皮神經(jīng)電刺激：經(jīng)皮神經(jīng)電刺激療法（transcutaneous electrical nerve stimulation，TENS）作為體表電刺激的一種類型，將特定的低頻脈沖電流通過刺激穴位感覺纖維而發(fā)揮治療作用的一種電療方法，與電針不同之處在于不用穿透皮膚，直接借助透皮貼放置在穴位上，TENS采用的皮膚貼片使得刺激范圍增大，更易覆蓋刺激部位，減少了針刺的痛苦及相應(yīng)并發(fā)癥的發(fā)生，無創(chuàng)傷、價格低等優(yōu)點。TENS最初用于疼痛的治療［17］，后來逐漸應(yīng)用于大便失禁［18］、便秘［19］等多種功能性胃腸病。林琳等［20］采用TENS刺激GERD患者內(nèi)關(guān)和足三里穴位后，與對照相比，GERD患者臨床癥狀及生活質(zhì)量有明顯改善。因此TENS對GERD具有治療作用，可以減少TLESR和反流的頻率。

3.植入式LES電刺激治療：通常使用電刺激治療GERD都是給予急性刺激或短期治療，但現(xiàn)有可以將電刺激系統(tǒng)植入皮下進行長期的刺激，該系統(tǒng)為 LES-EST（electrical stimulation therapy，EST）刺激系統(tǒng)，是一種新型的通過內(nèi)鏡下治療GERD的方法。其作用原理［21］是經(jīng)腹腔鏡將雙電極脈沖式刺激器置于患者LES，通過刺激食管下括約肌收縮來增加括約肌張力、減少反流、減輕癥狀，從而達到治療GERD的目的。目前應(yīng)用較為廣泛的產(chǎn)品為EndoStim系統(tǒng)，已經(jīng)得到美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的批準應(yīng)用到臨床，有研究［22］對電刺激治療GERD的效果進行2年的追蹤調(diào)查，結(jié)果顯示LES電刺激安全有效改善GERD相關(guān)癥狀，大部分患者無需再服用PPI，而且無任何胃腸道并發(fā)癥和不良事件。Rodriguez等［23］對25位接受該治療GERD患者研究發(fā)現(xiàn)，77%患者酸監(jiān)測恢復(fù)了正常，至少一半以上患者PPI劑量減量。移植該裝置后12個月時，GERD患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量評分有了統(tǒng)計顯著性的改善，表明長時程食管下端括約肌電刺激治療對GERD患者有效。隨后該組研究人員對電刺激治療的患者進行更長期的臨床療效的隨訪，證實食管下括約肌電刺激治療在術(shù)后3年內(nèi)仍能持續(xù)改善反流癥狀，且同樣能改善食管近端的酸暴露。

五、內(nèi)鏡治療

目前用于GERD的內(nèi)鏡下治療手段主要分為射頻治療、內(nèi)鏡下胃腔內(nèi)縫合/折疊治療、內(nèi)鏡下注射或植入技術(shù)類。其中Stretta射頻治療和經(jīng)口無創(chuàng)胃底折疊術(shù)（transoral incisionless fundoplication，TIF）是近年來研究的熱點。

1.Stretta射頻消融技術(shù)：于2000年通過FDA批準使用。Stretta技術(shù)在2013年成為美國胃腸內(nèi)鏡外科醫(yī)師協(xié)會推薦的GERD首選的內(nèi)鏡下治療方式［24］。其原理是射頻消融能量破壞了EGJ處食管肌層內(nèi)迷走神經(jīng)節(jié)，滅活神經(jīng)末梢，迷走神經(jīng)受體失活，使膠原組織收縮，增加括約肌的厚度和壓力，從而阻斷TLESR的發(fā)生，起到抗胃食管反流的效果。Liang等［25］對138例患者進行了5年隨訪，顯示術(shù)后第5年內(nèi)，射頻治療可有效改善GERD癥狀、提高生活質(zhì)量、降低食管酸暴露、減少PPI使用，長期隨訪無不良事件。Fass等［26］納入2468例數(shù)據(jù)的Meta分析進一步證實射頻治療安全、有效且耐受性良好。Stretta與其他GERD的治療方式并不沖突，甚至可在胃底折疊術(shù)失敗后進行。

2.經(jīng)口無切開胃底折疊術(shù)（transoral incisionless fundoplication，TIF）：Esophy X治療裝置在2007年3月通過美國FDA認證并用于治療GERD，其治療機制是內(nèi)鏡下將胃底向上折疊并固定，通過在EGJ制造一個瓣膜來重塑His角，從而增強食管的抗反流能力。一項多中心隨機空白對照研究顯示［27］，TIF組患者GERD癥狀的緩解時間顯著長于對照組，術(shù)后6個月TIF組59%的患者仍保持癥狀緩解；同樣地，TIF組患者生活質(zhì)量、食管酸暴露、PPI使用的改善也優(yōu)于對照組；治療期間也無不良事件發(fā)生。TIF與PPI藥物治療的對比研究也顯示，術(shù)后6和12個月，分別有97%和93%的患者反流癥狀緩解［28-29］。另外一項納入50例患者的6年隨訪研究顯示，75%～80%的患者消除了對PPI的依賴，實現(xiàn)了癥狀的長期緩解［30］，越來越多的中心開展TIF治療。

3.內(nèi)鏡下硬化療法：將注射針于食管下段賁門局部黏膜下注射生物相容性物質(zhì)或硬化劑，從而增加LES壓力達到抗反流的目的。目前為止，臨床使用過的內(nèi)鏡下硬化療法包括：Enteryx法、Gate.keeper抗反流修復(fù)系統(tǒng)、Durasphere法和干細胞注射法。前兩者因其療效一般且可能導(dǎo)致嚴重并發(fā)癥，已經(jīng)被停用。最常用的Durasphere法：將包含碳衣包裹珠的混懸液，在內(nèi)鏡下于食管齒狀線附近4個象限注射Durasphere材料，以增加LESP。美國一項單中心研究證實［31］接受該治療的患者，在12個月的隨訪中，70%患者停止所有抗酸藥物治療，90%患者PPI用量減少了50%以上，DeMeester評分和PPI依賴性均有改善。雖然內(nèi)鏡下注射用于治療GERD理論上可行，但臨床研究卻發(fā)現(xiàn)其有效性與安全性均較差。尤其需注意意外將填充劑注射至鄰近器官如主動脈或引起鄰近器官的損傷。

六、外科手術(shù)治療

外科手術(shù)治療GERD主要針對于癥狀很重，內(nèi)科保守治療不能控制的患者。結(jié)合美國胃腸內(nèi)鏡外科醫(yī)師協(xié)會（the Society of American Gastro，SAGES）工作指南［24］及我國胃食管反流病共識意見［3］，通常認為GERD外科治療適應(yīng)證為：（1）內(nèi)科治療無效的胃食管反流病以及相關(guān)并發(fā)癥如食管炎、食管狹窄、Barrett食管；（2）最大藥物治療效果癥狀仍不能改善；（3）有癥狀的食管旁疝；（4）患者拒絕質(zhì)子泵抑制劑治療；（5）不能耐受藥物副反應(yīng)；（6）影響生活質(zhì)量的胃食管反流病引起的食管外癥狀如反流性哮喘、反流性咳嗽、反流性胸痛、反流性睡眠障礙等。

1.腹腔鏡反流手術(shù)：目前常用的是Nissen、Toupet和Dor胃底折疊術(shù)。Nissen術(shù)式即全胃底360℃折疊術(shù)。Nissen術(shù)式將已松解的胃底包繞食管自食管后方向前包繞食管1周。這種方法抗反流非常有效，但吞咽困難、胃脹氣等并發(fā)癥率較高［32］。為解決這一問題，部分胃底折疊術(shù)應(yīng)運而生，Toupet術(shù)式即270℃胃底部分折疊，Dor 180℃折疊術(shù)。開放式抗反流手術(shù)存在手術(shù)技巧要求高、需要全身麻醉、手術(shù)時間和術(shù)后恢復(fù)時間較長、并發(fā)癥多等局限性，進而限制了其進展。

2.磁珠LinX抗反流系統(tǒng)：腹腔鏡下在EGJ處放置一串磁珠，靜息狀態(tài)下，該系統(tǒng)主要靠鈦珠間的弱磁力吸引關(guān)閉LES，起到抗反流的作用。當患者正常吞咽時，食團可撐開鈦珠環(huán)使其吸引力減小，類似于LES舒張，允許食團進入胃內(nèi)。該設(shè)備可防止TLESR，卻并不影響靜息時LESP，2012年由FDA批準應(yīng)用。一項前瞻性LinX抗反流系統(tǒng)臨床研究［33］，納入了164例以燒心為主要癥狀、服用PPI療效欠佳的GERD患者，研究證實可以有效減少食管的酸暴露情況，可以改善癥狀并減少質(zhì)子泵抑制劑的使用。有研究對比LinX與Nissen胃底折疊術(shù)發(fā)現(xiàn)［34］，二者對癥狀緩解和生活質(zhì)量改善相似，LinX不良反應(yīng)較少，但術(shù)后使用PPI的患者比較多。盡管初始研究尚可，但LinX的遠期治療效果、安全性有待明確。

綜上，GERD是常見慢性病，部分患者給予PPI藥物治療后，癥狀仍難控制或反復(fù)發(fā)作，重視GERD的綜合治療非常必要。非藥物療法包括：生活方式改變，中醫(yī)針刺新療法，膈肌生物反饋，心理干預(yù)療法均為無創(chuàng)方法，簡單易行，可綜合采用。近年來興起了多種治療GERD的內(nèi)鏡微創(chuàng)技術(shù)，目前應(yīng)用較多的是Stretta法和TIF。Stretta法可有效改善GERD癥狀，減少PPI用量，且對改善食管酸暴露具有較好的療效，但仍需長期研究隨訪。TIF可短期改善GERD患者的癥狀，但遠期療效尚待研究。LINX抗反流系統(tǒng)和LES-EST因其較好的療效和安全性成為治療GERD的研究熱點。相信隨著LinX抗反流系統(tǒng)和LES-EST等方法的進一步應(yīng)用，以及TIF，Stretta法遠期療效的完善，促進GERD診治將取得更好的治療效果。