胃食管反流病的治療進(jìn)展

安麗娟 俞永江，2

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是一種非常常見的上消化道動力障礙性疾病，是由胃內(nèi)容物反流引起不適癥狀和（或）并發(fā)癥的一種疾病。我國基于癥狀診斷的GERD的患病率約為3.1%，且地區(qū)間差異較大，發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢［1］。GERD治療的主要目標(biāo)是預(yù)防并發(fā)癥、控制癥狀，并且改善患者的生活質(zhì)量［2］，本文主要就GERD的治療做一綜述。

一、非手術(shù)治療

1.一般治療：臨床上推薦將改變不良生活方式和飲食習(xí)慣作為GERD的一線治療［3］，研究發(fā)現(xiàn)煙草、巧克力、碳酸飲料、酒精和高脂肪食品可能會降低食管下括約肌壓力和（或）延長暴露在酸性環(huán)境中的時間［4］，也有研究認(rèn)為食物中脂肪含量增加并不會增加胃食管酸反流，而肥胖者食管蠕動阻力更高，進(jìn)食后可能會增加酸反流［5-6］。因此，合理的飲食，同時戒煙、限酒有望改善患者的癥狀。

2.藥物治療：質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）通過選擇性和不可逆地阻斷胃頂葉細(xì)胞中的H+/K+-ATP酶來抑制胃酸的基礎(chǔ)分泌和刺激分泌，是指南推薦的GERD的初始治療方法，療程為8周。對于PPI治療有效的GERD，可長期維持治療［4-7］，對于PPI治療效果欠佳的GERD，首先建議更換PPI并增加至標(biāo)準(zhǔn)劑量的2倍，同時加用促胃腸動力藥，治療8周；對于PPI治療失敗的GERD患者，應(yīng)考慮食管裂孔疝存在的可能［8］?，F(xiàn)有研究認(rèn)為，對于1歲以上兒童GERD，短期的PPI治療是安全有效的［9-10］。PPI最常見的副作用有頭痛、腹瀉、便秘和腹部不適等，老年患者長期使用PPI易導(dǎo)致腸道菌群紊亂［11］，且近年來研究發(fā)現(xiàn)，PPI可能會增加各種感染及惡性腫瘤發(fā)病風(fēng)險，因此應(yīng)嚴(yán)格把握PPI治療適應(yīng)癥［12］。同時一些中藥或者穴位治療對于GERD的治療可能也存在一定的效果［13-14］。

二、手術(shù)治療

（一）內(nèi)鏡下手術(shù)治療

1.內(nèi)鏡下微量射頻技術(shù)：內(nèi)鏡下微量射頻技術(shù)是在胃鏡下用以球囊為基底的4個電極針向食管下端括約肌的多個層面和角度進(jìn)行射頻治療，其機制可能包括：（1）射頻消融導(dǎo)致黏膜下肌層的瘢痕化和纖維化，增加胃食管結(jié)合部肌壁厚度和強度；（2）使食管下括約肌部神經(jīng)末梢功能失活，阻斷短暫的食管下括約肌松弛的誘發(fā)［15］，研究發(fā)現(xiàn)，射頻治療后1年，77.8%的GERD患者不需要藥物治療［16］。

2.內(nèi)鏡下抗返流術(shù)：主要有經(jīng)口內(nèi)鏡胃底折疊術(shù)（transoral incisionless fundoplication，TIF）和內(nèi)鏡下賁門縫合術(shù)（endoluminal gastroplication，ELGP）。TIF主要使用EsophyX裝置和MUSE系統(tǒng)，其原理是在內(nèi)鏡下將包括肌層在內(nèi)的胃大彎側(cè)胃壁組織訂合至胃底，形成全層的胃-食管瓣膜，這種新型瓣膜可以增強食管下括約肌的屏障功能，以此達(dá)到抗反流作用［17］，但是合并食管裂孔疝且＞3 cm、Barrett食管以及既往行抗反流手術(shù)治療患者并不適用此法［18］。TIF與腹腔鏡手術(shù)相比，潛在的與手術(shù)相關(guān)的副作用更少，截止目前隨訪發(fā)現(xiàn)，TIF治療GERD的總并發(fā)癥發(fā)生率為3%～10%［19］，但其長期隨訪發(fā)現(xiàn)，一半以上患者需繼續(xù)服用藥物治療［17］。ELGP通過環(huán)形及縱形縫合，于賁門處形成1～2個褶皺，從而縮小賁門口，以達(dá)到抗反流目的［20］。該手術(shù)操作簡單，手術(shù)時間較短，但其遠(yuǎn)期療效尚缺乏大范圍的長期隨訪研究［21］。近期研究認(rèn)為內(nèi)鏡抗反流術(shù)后吞咽困難發(fā)生率較腹腔鏡手術(shù)后明顯降低，對于術(shù)前存在吞咽困難患者，內(nèi)鏡治療可能是較為可取的手術(shù)方式［22］。

3.內(nèi)鏡下注射治療：內(nèi)鏡下注射治療的原理是將不可吸收物質(zhì)注射于食管胃連接處肌層，從而起到增強抗反流屏障的作用。根據(jù)所注射的材料不同，主要分為Enteryx、Gatekeeper等，隨訪發(fā)現(xiàn)，注射治療12個月后，84%的患者明顯獲益；24個月后，治療有效率為72%，PPI完全停止的比率為67%［23］。

4.抗反流黏膜切除術(shù)：抗反流黏膜切除術(shù)（anti-reflux mucosectomy，ARMS）是對胃食管連接處上下共約3 cm范圍內(nèi)行內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)（EMR）或內(nèi)鏡黏膜下剝離（ESD）術(shù)，術(shù)后瘢痕收縮，造成胃食管連接處狹窄，進(jìn)而起到抗反流的作用。Inoue在其研究的病例中，幾乎所有的反流癥狀在黏膜愈合后消失［24］。

5.黏膜切除和折疊術(shù)：黏膜切除和折疊術(shù)（resection and plication，RAP）包括食管下括約?。╨ow esophageal sphincter，LES）、賁門全層折疊和半周黏膜切除。使用標(biāo)準(zhǔn)胃鏡，采用標(biāo)準(zhǔn)鹽水注射和圈套器技術(shù)或多波段黏膜切除術(shù)（Cook Duette）進(jìn)行新月形黏膜切除，在胃食管交界處沿左側(cè)向外側(cè)軸行黏膜切開，切除長度約2 cm、寬度約1/3～1/2周長的黏膜，后使用Apollo Overstitch全層縫合。術(shù)后即可進(jìn)流質(zhì)飲食，與其他內(nèi)鏡治療類似，RAP亦不適用于食管運動障礙以及食管裂孔疝＞2 cm患者。納入研究患者10例，其中完全脫離PPI患者8例。并且在恢復(fù)PPI使用的患者中，PPI一般低于術(shù)前基線，但是遠(yuǎn)期安全性以及有效性缺乏長期隨訪研究［25］。

（二）外科手術(shù)治療

1.胃底折疊術(shù)：胃底折疊術(shù)主要有Nissen胃底折疊術(shù)、Rossetti胃前壁折疊術(shù)、Toupet胃底折疊術(shù)、Dor胃底折疊術(shù)［26］。Nissen胃底折疊術(shù)是目前最為常用的手術(shù)方式，是將胃底的前、后壁均折疊包裹在食管周圍，形成360°包繞，Rossetti胃前壁折疊與Nissen的最大不同點在于它是利用胃前壁包繞食管而非胃底，而對于食管測壓結(jié)果顯示食管動力性較差的患者，或者胃底肥厚不易將它360°包繞食管的患者，可采用Toupet胃底折疊術(shù)，它是將胃底圍繞食管后縫到食管的另一側(cè)緣，即胃底270°折疊。這一手術(shù)的抗反流作用與前兩者相比較弱，但由于胃底的折疊角度較少，術(shù)后吞咽困難也較少見。Dor胃底折疊術(shù)將胃底從賁門前方牽拉至食管右側(cè)，并將其縫合固定于右側(cè)膈肌腳上，其抗反流效果類似于Nissen胃底折疊術(shù)，術(shù)后也存在吞咽困難的風(fēng)險［27］。隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡下胃底折疊術(shù)已成為治療GERD的金標(biāo)準(zhǔn)［28］。

2.Collis胃成形術(shù)與Hill胃固定術(shù)：Collis胃成形術(shù)是在胃底部近食管處縱形切開胃底，縫合成形后使之口徑與食管相近，成為延續(xù)的食管，恢復(fù)和加深His角，控制腹內(nèi)食管長度在3 cm以內(nèi)，并盡可能保留胃底的形狀，然后再用Nissen的方法行胃底折疊術(shù)，主要適用于有效食管短縮、膈肌廣泛調(diào)動以及單側(cè)迷走神經(jīng)切除無效的GERD患者，手術(shù)風(fēng)險較單純Nissen胃底折疊術(shù)明顯增高［29］。有學(xué)者［37］提出Hill胃固定術(shù)聯(lián)合Nissen胃底折疊術(shù)治療存在真性食管縮短的GERD，其要點在于完成Nissen胃底折疊術(shù)后，用2～4針縫線將胃底折疊最上部縫合至食管肌群。一項納入211例病例的回顧性對照分析［30］顯示，Hill-Nissen與Collis-Nissen相比較，術(shù)后患者癥狀改善與并發(fā)癥發(fā)生率均無明顯差異，并且與沒有食管縮短的患者相比，手術(shù)治療后生活質(zhì)量和預(yù)后相似。

3.磁環(huán)植入括約肌強化術(shù)：磁環(huán)植入括約肌強化術(shù)（Magnetic Sphincter Augmentation，MSA）是通過腹腔鏡手術(shù)，在食管下端括約肌處植入金屬絲串起的磁珠，可以通過磁力對食管下段括約肌進(jìn)行生理強化，術(shù)后早期鼓勵患者進(jìn)食，有助于設(shè)備擴張［31］。研究發(fā)現(xiàn)86%的患者在腹腔鏡MSA植入1和2年后完全停止PPI治療，并且平均GERD健康相關(guān)生活質(zhì)量（GERD health-related quality of life，GERD-HRQL）評分在2年后較基線評分下降90%［32］。MSA的有效性接近Nissen手術(shù)，而其副作用更小，操作更簡單，但MSA不適用于巨大食管裂孔疝、食管動力障礙及嚴(yán)重糜爛性食管疾病患者［33］。

4.Roux-en-Y胃旁路術(shù)：Roux-en-Y胃旁路術(shù)（Roux-en-Y Gastric Bypass，RYGB）治療GERD的方法與增加胃食管結(jié)合處壓力的方法不同。RYGB并沒有阻止腐蝕性腸和胃分泌物的回流，因為Roux-Y構(gòu)型的空腸相對較長，基本上消除了食管中的十二指腸分泌物，甚至隨著時間推移，可能治愈Barrett食管［34］。術(shù)后隨訪12個月，除體重明顯減輕外，反流癥狀發(fā)生率及糜爛性食管炎發(fā)生率均顯著降低，主要用于肥胖合并GERD的患者［35］。但RYGB因為胃腸道改變及創(chuàng)傷大、操作較復(fù)雜、并發(fā)癥較多以及曠置部分腸管病變不易診治等原因，使用率逐年降低，近年國內(nèi)克力木等［36］提出腹腔鏡下胃袖狀切除術(shù)聯(lián)合胃底折疊術(shù)，可能有望實現(xiàn)良好的減重及抗反流效果。國外有學(xué)者［37］將Hill's胃固定術(shù)與胃袖狀切除術(shù)相聯(lián)合，術(shù)后亦可達(dá)到體重減輕及GERD癥狀控制的目的，但目前尚無大量臨床研究進(jìn)一步支持其有效性。

5.食管下括約肌電刺激法：食管下括約肌電刺激法（lower oesophageal sphincter electrical stimulation therapy，LES-EST）包括1個可植入脈沖發(fā)生器（IPG）和1個帶有2個針電極的雙極刺激引線。在腹腔鏡下將電極植入LES前部肌肉層，間隔約10 mm，引線穿過腹壁，固定在IPG上，然后放置在皮下袋中，植入后利用無線編程器對IPG進(jìn)行查詢和編程以增強LES壓力。術(shù)后隨訪6個月發(fā)現(xiàn)，LES-EST對GERD癥狀和食管酸暴露有顯著和持續(xù)的改善［38］。一項為期3年的隨訪研究認(rèn)為，術(shù)后73%患者完全脫離PPI，并且所有食管pH值測量值均低于術(shù)前［39］。

6.食管裂孔疝修補術(shù)：食管裂孔疝的存在是GERD發(fā)生的重要因素，其病理生理可能與裂孔疝擴張引起的膈肌萎縮，膈肌角功能受到軸向移位的影響有關(guān)［40］。手術(shù)要點為充分游離賁門及胃底周圍組織，還納疝內(nèi)容物并完整切除疝囊，后于食管下方間斷縫合兩側(cè)膈肌角，縮小食管裂孔至0.5～1.0 cm［41］。腹腔鏡下食管裂孔疝修補術(shù)為目前首選的手術(shù)方式，并且其有效性及安全性已通過長期隨訪證實。機器人與腹腔鏡食管裂孔疝修補術(shù)相比，同樣是安全有效的，并且其并發(fā)癥發(fā)生率更低［42-43］，但機器人手術(shù)費用較高，可能是限制其發(fā)展的主要因素。一項納入100例患者的回顧性隊列研究［44］發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡下使用Bio-A補片行食管裂孔疝修補術(shù)及胃底折疊術(shù)的術(shù)后累積復(fù)發(fā)率很低，大多數(shù)復(fù)發(fā)在1年之后，并且反流癥狀輕微，無需再手術(shù)。有研究［45］認(rèn)為，食管裂孔疝修補術(shù)中使用補片顯著降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，同時不增加術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，但對于特定類型補片的長期安全性和有效性尚需進(jìn)一步研究。國外有研究［46］發(fā)現(xiàn)在巨大食管裂孔疝修補術(shù)中使用補片后復(fù)發(fā)率比單純縫合修補術(shù)低49%，但并沒有進(jìn)一步改善臨床癥狀，因使用補片修補組術(shù)后隨訪時間明顯短于單純縫合修補組，所以我們不推薦在食管裂孔疝修補術(shù)中常規(guī)使用補片，僅對腹腔鏡復(fù)發(fā)裂孔疝修補術(shù)采用補片，以降低短期復(fù)發(fā)率和再手術(shù)率。

綜上，目前GERD的治療首選PPI，當(dāng)患者不能耐受長期藥物治療或藥物治療效果不滿意時，內(nèi)鏡及外科治療為他們提供了多種選擇。腹腔鏡胃底折疊術(shù)無論全折疊還是部分折疊術(shù)，都經(jīng)過長期隨訪證實了其安全性、有效性和持久性，絕大多數(shù)患者從中獲益［47］，今后仍是值得推廣的手術(shù)方式。內(nèi)鏡下微創(chuàng)治療作為一種新的治療GERD的方法，由于其較外科手術(shù)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、操作方便等優(yōu)點，近年來發(fā)展迅速，但是目前尚缺乏大樣本前瞻性的隨機對照研究，其遠(yuǎn)期療效及并發(fā)癥等仍需進(jìn)一步驗證。