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    膳食結(jié)構(gòu)對(duì)結(jié)腸直腸腫瘤的影響及其對(duì)中國人膳食結(jié)構(gòu)的啟示

    2019-01-02 17:37:45吳云林俞驍珺
    關(guān)鍵詞:紅肉膽汁酸葉酸

    吳云林, 俞驍珺

    (上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院消化內(nèi)科,上海 201801)

    隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展的突飛猛進(jìn),我國居民的生活條件日益富裕,而結(jié)腸直腸腫瘤的發(fā)病率也呈逐漸上升趨勢。根據(jù)2019年國家癌癥中心發(fā)布的最新全國癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,結(jié)腸直腸癌已成為我國主要的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率為28.2/10萬,病死率為13.61/10萬,分別排名惡性腫瘤的第3位和第5位[1]。結(jié)腸直腸腫瘤 (包括結(jié)腸直腸腺瘤及結(jié)腸直腸癌)的發(fā)生受多方面影響,包括基因遺傳、腸道微環(huán)境、飲食結(jié)構(gòu)、體育活動(dòng)、煙酒嗜好等[2-3]。對(duì)于散發(fā)性結(jié)腸直腸腫瘤患者,其生活習(xí)慣、飲食等因素影響更甚。本文將就常見膳食對(duì)結(jié)腸直腸腫瘤的影響進(jìn)行論述。

    紅肉及加工肉類

    對(duì)近年研究進(jìn)行薈萃分析的結(jié)果顯示,紅肉及加工肉類的攝入量與結(jié)腸直腸腫瘤的發(fā)病率密切相關(guān),且其作用存在劑量-效應(yīng)關(guān)系[4-5]。Chan等[4]的薈萃分析則顯示,每增加50 g/d的紅肉攝入,結(jié)腸直腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)提升21%;每增加100 g/d的紅肉攝入,則結(jié)腸直腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)增加29%。Xu等[5]的薈萃分析也得到類似的結(jié)論,并認(rèn)為紅肉與結(jié)腸直腸癌間的相關(guān)性與地理位置、課題設(shè)計(jì)及其他混雜因素均無關(guān),其可能的相關(guān)機(jī)制如下。

    一、N-亞硝基化合物

    紅肉對(duì)于結(jié)腸直腸腫瘤的影響是多方面的。首先,紅肉及加工肉類(包括鹽腌、風(fēng)干、發(fā)酵、煙熏或其他處理的肉制品)中均存在N-亞硝基化合物,這種化合物可直接對(duì)DNA造成損傷,誘發(fā)基因突變、染色體異常和DNA修復(fù)障礙等,誘使腫瘤發(fā)生;且紅肉內(nèi)富含的血紅素被認(rèn)為是N-亞硝基化合物的促進(jìn)劑,可增加亞硝基的損害作用[6-7]。

    二、膽汁酸與次級(jí)膽汁酸

    首先,紅肉等高脂飲食增加了腸道內(nèi)膽固醇與膽汁酸的含量,在腸道菌群的代謝作用下產(chǎn)生大量次級(jí)膽汁酸,其中包括脫氧膽酸和石膽酸。長期暴露在次級(jí)膽汁酸的環(huán)境下,腸道炎癥反應(yīng)增加,引起腸道黏膜非特異性損傷和上皮細(xì)胞增生[8]。其次,機(jī)體在攝取膽汁酸和解毒膽汁酸時(shí)需調(diào)整核受體情況,后者包括膽汁酸受體、維生素D受體、固醇類受體孕烷X受體/SXR等,這些核受體的復(fù)雜變動(dòng)可能造成細(xì)胞周期活動(dòng)異常。另外,次級(jí)膽汁酸在脂質(zhì)過氧化反應(yīng)中產(chǎn)生的活性氧可能造成DNA損傷,如DNA鏈斷裂和DNA堿基修飾等,同時(shí)次級(jí)膽汁酸會(huì)異常激活 Wnt-β-catenin及 NF-κB信號(hào)通路等,導(dǎo)致上皮細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞異常增生、分化、腫瘤血管生成等一系列腫瘤性改變[9-10]。

    因此,2007年世界癌癥研究基金會(huì)-美國癌癥研究會(huì)建議,每周紅肉的食用量不應(yīng)超過500 g;2016年最新版中國居民膳食指南中則提出,每天肉類的攝入量應(yīng)為40~75 g,每周3~5次,但需要少吃脂肪含量高的肉,如五花肉和肥牛肉、肥羊肉等。

    膳食纖維

    與紅肉相反,膳食纖維的攝入對(duì)預(yù)防結(jié)腸直腸腫瘤具有積極作用。Aune等[11]對(duì)25項(xiàng)前瞻性隊(duì)列和病例對(duì)照研究進(jìn)行薈萃分析,發(fā)現(xiàn)每天攝入10 g膳食纖維可降低10%的結(jié)腸直腸癌患者風(fēng)險(xiǎn),其中以蔬菜為主的膳食纖維可以降低38%的結(jié)腸直腸癌患者風(fēng)險(xiǎn),部分相關(guān)的機(jī)制如下。

    一、減少腸腔與致癌物的接觸

    膳食纖維是植物的可食用部分,包括木聚糖、菊粉、果膠、麩皮、纖維素、β-葡聚糖和抗性淀粉等,具有吸收抗性,可增加糞便體積及排便次數(shù),從而減少腸腔與致癌物質(zhì)的接觸時(shí)間及接觸量[12]。

    二、膳食纖維腸道代謝物

    膳食纖維在腸道發(fā)酵過程中可產(chǎn)生各種短鏈脂肪酸,尤其是丁酸鹽。丁酸鹽不僅能改善肥胖及胰島素抵抗,對(duì)于預(yù)防結(jié)腸直腸腫瘤也具有重要意義。首先,丁酸鹽是正常結(jié)腸細(xì)胞的主要能量來源,而腫瘤細(xì)胞則依賴葡萄糖供能,通過增加膳食纖維減少食糖,可減少腫瘤的能量來源。其次,丁酸鹽作為組蛋白去乙?;敢种苿杉訌?qiáng)細(xì)胞內(nèi)組蛋白的乙?;潭?,提高P21基因表達(dá),從而抑制周期素依賴激酶(cyclin-dependent kinases,CDKs)活性,起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[13-14]。另外,丁酸鹽通過增強(qiáng)轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β) 信 號(hào) 通路及 超活化Wnt-β-catenin信號(hào)通路,可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[15-17]。

    世界癌癥研究基金會(huì)-美國癌癥研究會(huì)建議,應(yīng)每天攝入400 g非淀粉類蔬菜和水果,且每餐均有非精加工谷物和(或)豆類;2016年中國居民膳食指南則建議,每天攝入谷薯類食物250~400 g(其中全谷物和雜豆類 50~150 g,薯類 50~100 g),每天攝入300~500 g新鮮蔬菜及200~350 g水果。

    酒 精

    酒精被WHO列為一級(jí)致癌物,長期飲酒會(huì)增加惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),其中包括結(jié)腸直腸腫瘤。根據(jù)Fedirko等[18]的薈萃分析顯示,與非飲酒或偶爾飲酒者相比,中等飲酒(2~3 drinks/d,1 drink 相當(dāng)于10~15 g酒精)和重度飲酒(>4 drinks/d)患者結(jié)腸直腸癌風(fēng)險(xiǎn)分別升高21%和52%,主要機(jī)制如下。

    一、乙醛脫氫酶 (aldehyde dehydrogenase,ALDH)基因缺陷

    酒精在人體內(nèi)的分解代謝主要靠2種酶,一種是乙醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase,ADH),另一種是ALDH。ADH能把酒精分子中的2個(gè)氫原子脫掉,使乙醇分解變成乙醛;ALDH則能把乙醛中的2個(gè)氫原子脫掉,使乙醛被分解為二氧化碳和水。在亞洲人群中,普遍存在ALDH2的基因缺陷,相較于ALDH2野生型,這類人更容易出現(xiàn)乙醛及乙醛衍生物的集聚,產(chǎn)生DNA毒性[19]。

    二、腸道黏膜炎癥

    酒精及代謝產(chǎn)物可增加腸道黏膜炎癥,引起腸道組織損傷及腸道通透性增加[20]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,長期酒精喂養(yǎng)致使腸道黏膜內(nèi)促炎因子(白細(xì)胞介素1α、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α)和趨化因子(CCL5/RANTES、CXCL9/MIG、CXCL10/IP-10)升高,髓過氧化物酶、Gr1陽性細(xì)胞和CD68+細(xì)胞聚集,腸道黏膜炎癥反應(yīng)明顯[21]。

    三、其他

    酒精代謝過程中活性氧化產(chǎn)物增多,長期飲酒可導(dǎo)致同型半胱氨酸和S-腺苷-同型半胱氨酸升高而S-腺苷甲硫氨酸及抗氧化劑谷胱甘肽降低,抗氧化防御機(jī)制受到影響,并引起DNA低甲基化及異常甲基化,影響表觀遺傳調(diào)節(jié)機(jī)制,誘發(fā)腫瘤[22]。

    2016年中國居民膳食指南對(duì)于所有人群均建議限制飲酒,如需要飲酒,則成年男性1 d的酒精量不超過25 g(相當(dāng)于啤酒750 mL或葡萄酒250 mL或38°白酒75 g或高度白酒50 g),成年女性1 d酒精量不超過15 g(相當(dāng)于啤酒450 mL或葡萄酒 150 mL或38°白酒50 g)。

    維生素及微量元素

    一、葉酸

    葉酸是一種重要的水溶性B族維生素,吸收后在機(jī)體內(nèi)代謝成5-甲基四氫葉酸,后者是重要的甲基供體,為DNA核苷酸合成提供原料,并參與多種氨基酸的合成。當(dāng)葉酸缺乏時(shí)會(huì)引起正常上皮細(xì)胞DNA鏈斷裂,DNA異常甲基化,DNA修復(fù)受損和突變?cè)黾拥惹闆r,誘發(fā)結(jié)腸直腸腫瘤的發(fā)生[23]。但另一方面,結(jié)腸直腸腫瘤細(xì)胞具有高增殖性,且高表達(dá)葉酸受體,對(duì)于已產(chǎn)生腫瘤細(xì)胞的個(gè)體,補(bǔ)充葉酸反而加劇了腫瘤細(xì)胞的生長[24]。由于這種雙重調(diào)節(jié)作用,補(bǔ)充葉酸在預(yù)防結(jié)腸直腸腫瘤的方面具有一定爭議性。根據(jù)Carroll等[25]的薈萃分析結(jié)果,相較于阿司匹林及安慰劑,補(bǔ)充葉酸并不能對(duì)結(jié)腸直腸腫瘤起到化學(xué)預(yù)防作用。Moazzen等[26]提出,盡管葉酸的總攝入量與結(jié)腸直腸癌的發(fā)生間具有相關(guān)性,但葉酸的額外攝入并不能降低結(jié)腸直腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。故筆者認(rèn)為,對(duì)于葉酸水平正常的人群,不推薦額外補(bǔ)充葉酸制劑來預(yù)防結(jié)腸直腸腫瘤。

    二、維生素D

    維生素D在機(jī)體內(nèi)的活性形式主要為1,25-二羥維生素D3(骨化三醇)。除了影響機(jī)體內(nèi)鈣質(zhì)的吸收,骨化三醇在抗腫瘤方面具有一定作用,包括結(jié)腸直腸癌。Yin等[27]薈萃分析中,當(dāng)血清維生素D增加至20 ng/mL以上時(shí)結(jié)腸直腸癌風(fēng)險(xiǎn)下降43%。在大多數(shù)結(jié)腸直腸癌患者中存在Wnt-β-catenin信號(hào)途徑的異常激活,而維生素D受體即是該途徑中的重要調(diào)節(jié)劑。骨化三醇通過結(jié)合維生素D受體,減弱Wnt-β-catenin信號(hào)途徑的激活,從而起到抑制腫瘤發(fā)生的作用[28-29]。此外,骨化三醇對(duì)于免疫系統(tǒng)具有調(diào)整作用。Hopkins等[30]通過一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),補(bǔ)充維生素D可使結(jié)腸直腸腫瘤患者血液中的促炎因子降低而抗炎因子升高。Protiva等[31]對(duì)20例正常人群在補(bǔ)充維生素D前后進(jìn)行基因檢測,發(fā)現(xiàn)與炎癥、免疫應(yīng)答、細(xì)胞外基質(zhì)及細(xì)胞粘附有關(guān)的基因受到了上調(diào)。

    2013年最新版中國居民膳食營養(yǎng)素參考攝入量建議,正常人群應(yīng)每天攝入10 μg(相當(dāng)于400 IU)維生素D。需要注意的是,維生素D作為脂溶性維生素,餐后服用有助于吸收,長期超量服用時(shí)可引起維生素D中毒,表現(xiàn)為食欲不振、惡心嘔吐等。

    三、鈣

    鈣離子主要通過參與信號(hào)通路的形式影響細(xì)胞生長、分化,包括鈣敏受體介導(dǎo)的信號(hào)通路、鈣/鈣調(diào)蛋白激酶信號(hào)等,并通過cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白參與基因轉(zhuǎn)錄,起到調(diào)控腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡的作用[32]。但對(duì)于補(bǔ)鈣是否可以預(yù)防結(jié)腸直腸腫瘤尚具有爭議。Bonithon-Kopp等[33]通過對(duì)結(jié)腸直腸腺瘤患者添加鈣劑補(bǔ)充,分析3年隨訪數(shù)據(jù)后提出,鈣劑對(duì)于預(yù)防腺瘤復(fù)發(fā)效果不顯著,而Baron等[34]的報(bào)道則顯示,對(duì)于有結(jié)腸直腸腺瘤病史的患者中,鈣劑補(bǔ)充組較安慰劑組的腺瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)下降15%。

    結(jié)合2016年中國居民膳食指南,建議正常人群通過每天進(jìn)食奶制品 (相當(dāng)于每天攝入液態(tài)奶300 g)、豆制品(相當(dāng)于每天攝入大豆25 g以上)、新鮮蔬果及堅(jiān)果等補(bǔ)充鈣質(zhì)。

    四、硒

    硒在人體內(nèi)主要以硒代氨基酸和硒蛋白的形式存在,后者包括谷胱甘肽過氧化物酶、硫氧還蛋白還原酶等,具有抗氧化作用,保護(hù)細(xì)胞膜及其他細(xì)胞結(jié)構(gòu),減少DNA氧化損傷和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫細(xì)胞損傷,同時(shí)硒通過上調(diào)T細(xì)胞高親和力白細(xì)胞介素2受體表達(dá)、降低血栓素和白三烯產(chǎn)生等調(diào)整免疫系統(tǒng)[35]。因此,補(bǔ)硒具有抗腫瘤的理論依據(jù),但其實(shí)際價(jià)值并未受到公認(rèn)。Bonelli等[36]對(duì)411例結(jié)腸息肉切除術(shù)后的患者進(jìn)行一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)服用了包括硒的抗氧化劑的干預(yù)組較安慰劑組息肉復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了39%;而在Reid等[37]的試驗(yàn)結(jié)果中,硒補(bǔ)充劑僅在缺硒人群或吸煙者中有效。相較于不確定的抗腫瘤作用,過度補(bǔ)硒可能增加糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn),因此不推薦在硒充足的人群中補(bǔ)硒。根據(jù)2013版中國居民膳食營養(yǎng)參考攝入量,建議成年人硒攝入量為60 μg/d。

    總之,結(jié)腸直腸腫瘤的發(fā)生對(duì)人群健康、社會(huì)經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療事業(yè)都帶來沉重的負(fù)擔(dān)。膳食結(jié)構(gòu)的優(yōu)化作為可干預(yù)措施,應(yīng)倍受重視,并期待在今后的研究中能獲得更精準(zhǔn)的理論依據(jù)及共識(shí)意見。

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