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    調(diào)節(jié)性T細(xì)胞CD39-CD73-腺苷通路在過(guò)敏性疾病中的作用

    2019-01-02 15:37:10李鄰峰
    關(guān)鍵詞:腺苷免疫抑制過(guò)敏性

    李 明,李鄰峰

    作者單位:100050 北京,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院皮膚科

    調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(regulatory T cell,Treg) 是一類具有免疫抑制功能的T 淋巴細(xì)胞亞群,在維持自身免疫耐受、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答中起重要作用。Treg細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用涉及多種途徑,其中CD39-CD73-腺苷通路是其重要途徑之一。這一通路能夠分解 細(xì)胞外的三磷酸腺苷(ATP) 并生成腺苷,后者可以與靶細(xì)胞表面的腺苷受體結(jié)合,發(fā)揮免疫抑制作用[1]。目前研究發(fā)現(xiàn),在惡性腫瘤、自身免疫性疾病和HIV 感染中,Treg 細(xì)胞CD39-CD73-腺苷通路有異常改變,表示其參與了疾病的發(fā)生。作為一類常見(jiàn)的疾病,過(guò)敏性疾病包括特應(yīng)性疾病、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性哮喘、變應(yīng)性接觸性皮炎等,其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,本文對(duì)Treg 細(xì)胞CD39-CD73-腺苷通路和其在過(guò)敏性疾病中的機(jī)制進(jìn)行綜述。

    1 CD39-CD73-腺苷通路

    CD39 是一種細(xì)胞膜蛋白,屬于胞外核苷酸三磷酸鹽二磷酸水解酶家族,具有ATP 酶和二磷酸腺苷(ADP) 酶活性,可將胞外ATP 和ADP 水解為單磷酸腺苷(AMP)。CD73 是一種通過(guò)糖基磷脂酰肌醇錨定于細(xì)胞膜的糖蛋白,具有5'-核苷酸酶活性,可把AMP 水解為腺苷,此外,CD73 還以可溶性分子的形式存在于血漿中。CD39 和CD73廣泛表達(dá)于心臟、肝臟、腎臟、胎盤等多種器官組織,也可表達(dá)于多種免疫細(xì)胞表面,如中性粒細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞和T 淋巴細(xì)胞等[1-2]。在健康人Treg 細(xì)胞表面,CD39 呈高表達(dá),CD73呈低表達(dá)。Mandapathil 等[3]發(fā)現(xiàn)在CD4+CD25highTreg 細(xì)胞亞群中,CD39 可見(jiàn)于79%細(xì)胞表面,CD73 僅見(jiàn)于1%~7%細(xì)胞表面,且CD4+CD25lowT細(xì)胞、CD3+CD8+T 細(xì)胞表面均無(wú)CD39 表達(dá)。Han等[4]的研究顯示,在CD25highFoxp3+Treg 細(xì)胞亞群中,CD39 陽(yáng)性和CD73 陽(yáng)性比例分別為58%和13%。在免疫反應(yīng)中,作為一種損傷相關(guān)模式分子,細(xì)胞外ATP 來(lái)源于受損細(xì)胞釋放、血小板脫顆粒等多種途徑,它可結(jié)合P2 受體進(jìn)而促進(jìn)IL-1β和IL-18 分泌,激活T 細(xì)胞,誘導(dǎo)Th17 細(xì)胞分化和阻止Treg 細(xì)胞分化等[5]。CD39 和CD73 可以通過(guò)協(xié)同作用催化胞外ATP 生成腺苷,減輕局部組織炎癥損傷,其中,CD39 為這一重要反應(yīng)的水解限速酶。而生成的腺苷可以通過(guò)結(jié)合腺苷P1 受體發(fā)揮免疫抑制作用[1-2]。腺苷P1 受體是一種G 蛋白偶聯(lián)受體,包括A1、A2A 和A2B、A3 四種類型,分布在Treg 細(xì)胞、CD4+CD25-T 細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等多種靶細(xì)胞表面,其中,Treg 細(xì)胞表面表達(dá)高親和性腺苷受體A2A[1-2,5]。腺苷和靶細(xì)胞表面受體結(jié)合后,激活腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase,AC),生成環(huán)磷酸腺苷 (cyclic adenosine monophosphate,cAMP),激活多個(gè)下游通路參與免疫反應(yīng),其中,經(jīng)典的蛋白酶A (protein kinase A,PKA) 通路和非經(jīng)典的cAMP 直接激活蛋白(exchange protein directly activated by cAMP,EPAC)

    通路最為重要[6]。一方面,細(xì)胞內(nèi)cAMP 通過(guò)結(jié)合PKA 的cAMP 結(jié)合域(cAMP-binding domain,CBD)活化PKA,進(jìn)而調(diào)節(jié)多個(gè)下游通路。例如,PKA通過(guò)活化 cAMP 反應(yīng)元件結(jié)合蛋白 (cAMP response element binding protein,CREB) 最終誘導(dǎo)CEBPβ 基因轉(zhuǎn)錄生成CEBPβ 蛋白,后者可以結(jié)合IL-10 基因啟動(dòng)子誘導(dǎo)IL-10 生成[5];CREB 還可以結(jié)合NF-κB 轉(zhuǎn)錄復(fù)合體的P65 亞基,阻止NF-κB轉(zhuǎn)錄[7];PKA 還可以直接抑制RAS/MAPK 通路從而抑制T 細(xì)胞活化[8]。另一方面,細(xì)胞內(nèi)cAMP 同EPAC 的CBD 結(jié)合后激活EPAC,從而將RAS 家族中的Rap1 由非活化狀態(tài)轉(zhuǎn)化為活化狀態(tài),影響下游效應(yīng)分子[9]。根據(jù)不同細(xì)胞類型,PKA 通路和EPAC 通路可能獨(dú)立、協(xié)同或相互拮抗調(diào)節(jié)特定細(xì)胞的功能。

    2 Treg 細(xì)胞CD39-CD73-腺苷通路與免疫抑制

    過(guò)敏性疾病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,是遺傳、免疫、環(huán)境等多種因素相互作用的結(jié)果,其中免疫異常是發(fā)病主要機(jī)制之一,涉及Th2 細(xì)胞、Th1 細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、NKT 等炎癥細(xì)胞和IL-4、IL-5、IL-13、IFN-γ 等細(xì)胞因子。而Treg 細(xì)胞可以通過(guò)分泌抑制性細(xì)胞因子(IL-10、TGF-β 等)、表達(dá)抑制性受體、殺傷效應(yīng)T 細(xì)胞等不同途徑抑制疾病的炎癥反應(yīng)、維持免疫耐受[10]。其中,CD39-CD73-腺苷通路發(fā)揮了重要作用。一方面,Th1、Th2、Th17、NK 細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等細(xì)胞表面表達(dá)腺苷受體,Treg 細(xì)胞來(lái)源的腺苷可以作用于上述細(xì)胞的腺苷受體A2A,減少IFN-γ、IL-4、IL-5、IL-10、IL-2 等細(xì)胞因子的分泌,抑制Th1、Th2 細(xì)胞分化、成熟[5,11]。另一方面,腺苷可作用于Treg 細(xì)胞自身的腺苷受體A2A,上調(diào)細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4 (cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡蛋白1 (programmed cell death protein 1,PD-1)等抑制性受體的表達(dá),增加TGF-β 等細(xì)胞因子的產(chǎn)生,并促進(jìn)Treg 細(xì)胞增殖[12-14]。由此,Treg 細(xì)胞通過(guò)CD39-CD73-腺苷通路正反饋調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能和數(shù)量,這樣有助于建立免疫抑制微環(huán)境,發(fā)揮免疫抑制作用。

    3 Treg 細(xì)胞CD39-CD73-腺苷通路與過(guò)敏性疾病

    3.1 特應(yīng)性皮炎

    特應(yīng)性皮炎(atopic dermatitis,AD) 是一種常見(jiàn)的慢性、瘙癢性皮膚病,全世界約2%~5%成人和10%~20%兒童患有本病[15]。AD 的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,一般認(rèn)為是環(huán)境因素和遺傳因素相互作用導(dǎo)致,涉及皮膚屏障功能障礙、免疫系統(tǒng)過(guò)度活化和微生物定植等方面,其中Treg 細(xì)胞數(shù)量和功能的改變?cè)贏D 發(fā)生和發(fā)展中起到一定作用[16]。Roesner 等[17]研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于外周血中Treg 細(xì)胞占T 細(xì)胞的百分比,AD 患者和健康對(duì)照組之間并無(wú)明顯差異;在AD 患者中,Treg 細(xì)胞比例同疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān);同健康對(duì)照組相比,AD 患者Treg 細(xì)胞表面CD39 有偏低的趨勢(shì)。這提示CD39表達(dá)降低可能影響Treg 細(xì)胞免疫抑制的功能,Treg細(xì)胞可能通過(guò)增加細(xì)胞數(shù)量補(bǔ)償細(xì)胞功能的減低。然而,另一項(xiàng)針對(duì)重度AD 患者的臨床研究顯示,AD 患者外周血中CD4+CD25highTreg 細(xì)胞比例顯著高于健康對(duì)照組,該比例同SCORAD 評(píng)分和血清IgE 水平呈正相關(guān),且Treg 細(xì)胞表面CD39 和CD73的表達(dá)均高于健康對(duì)照組[18]。這些研究提示,Treg 細(xì)胞的數(shù)量變化與AD 的關(guān)系尚未明確,Treg細(xì)胞表面CD39、CD73 表達(dá)的差異可能與Treg 細(xì)胞定義不同或AD 分期不同有關(guān)。

    3.2 過(guò)敏性哮喘

    過(guò)敏性哮喘(allergic asthma) 是一種以氣道高反應(yīng)性、可逆性氣流受限為特征的氣道慢性炎癥性疾病。本病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,其中Th2 免疫反應(yīng)參與氣道炎癥形成,而Treg 細(xì)胞可抑制氣道的炎癥反應(yīng)[19]。一項(xiàng)過(guò)敏性哮喘小鼠模型的研究表明,同對(duì)照組小鼠相比,接受CD39 拮抗劑小鼠的支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)中嗜酸性粒細(xì)胞、IL-4、IL-5、IL-13 和IL-17 均顯著性升高,并且肺組織中GATA3 mRNA 和RORγt mRNA 表達(dá)增多;接受CD39 拮抗劑小鼠與同時(shí)接受CD39 拮抗劑和三磷酸腺苷雙磷酸酶(Apyrase,具有分解ATP 功能) 小鼠相比,后者BALF 中嗜酸性粒細(xì)胞、IL-4、IL-5 和IL-17 以及肺組織中GATA3 mRNA 和RORγt mRNA 均顯著低于前者;同CD39 野生型小鼠相比,CD39 缺陷型小鼠BALF中IL-4、IL-5、IL-17 和IFN-γ 均有顯著性升高,肺組織中nTreg 細(xì)胞明顯減少[20]。這提示Treg 細(xì)胞通過(guò)CD39 改變ATP 和腺苷濃度,從而抑制氣道炎癥反應(yīng),CD39 對(duì)調(diào)節(jié)氣道炎癥反應(yīng)起到保護(hù)作用。而Wang 等[21]發(fā)現(xiàn),同健康對(duì)照組比較,中重度哮喘患者組和輕度哮喘患者外周血組中CD39+Treg 細(xì)胞和CD73+Treg 細(xì)胞占CD4+CD25+Foxp3+Treg 細(xì)胞的比例均明顯減低,但中重度哮喘患者和輕度哮喘患者相比,CD39+Treg 細(xì)胞比例和CD73+Treg 細(xì)胞比例均無(wú)顯著性差異;而且Th17細(xì)胞比例同CD39+Treg 細(xì)胞比例和CD73+Treg 細(xì)胞比例均呈負(fù)相關(guān)。而另一項(xiàng)針臨床研究顯示,哮喘患者外周血單個(gè)核細(xì)胞CD39 mRNA 表達(dá)低于健康對(duì)照組,且同血清IL-4、IL-17A 和GATA3 mRNA表達(dá)呈負(fù)相關(guān),同血清TGF-β 和FOXP3 mRNA 表達(dá)呈正相關(guān)[22]。這些研究顯示:在哮喘患者中,Treg 細(xì)胞表面CD39、CD73 表達(dá)的減少可能會(huì)影響Treg 細(xì)胞的免疫抑制效應(yīng),導(dǎo)致Th17/Treg 失衡,增加CD39、CD73 活性可能有助于抑制炎癥反應(yīng),緩解哮喘的疾病進(jìn)展。

    3.3 變應(yīng)性接觸性皮炎

    變應(yīng)性接觸性皮炎(allergic contact dermatitis,ACD) 是一種由皮膚接觸外源性半抗原引起的遲發(fā)型超敏反應(yīng),表現(xiàn)為局限性、邊界清楚的紅斑,伴瘙癢。ACD 的致病基礎(chǔ)是變應(yīng)性接觸性超敏反應(yīng)(contact hypersensitivity,CHS),在CHS 的激發(fā)中,T 細(xì)胞需要從區(qū)域淋巴結(jié)經(jīng)血管遷移至皮膚,識(shí)別抗原提呈細(xì)胞所提呈的半抗原,形成局部皮膚炎癥反應(yīng)[23]。Ring 等[24]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)CD4+CD25+Treg 細(xì)胞可通過(guò)CD39-CD73-腺苷通路下調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞E-選擇素和P-選擇素的表達(dá),阻止效應(yīng)性T 細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附,減輕局部皮膚腫脹反應(yīng)。另一項(xiàng)小鼠模型研究顯示,CD4+CD25+Treg 細(xì)胞可通過(guò)CD39 和CD73 抑制ATP 引起CD8+T 細(xì)胞表面CD62L 脫落的效應(yīng),從而干擾CD8+T 細(xì)胞進(jìn)出區(qū)域淋巴結(jié),減輕炎癥反應(yīng)[25]。這些研究顯示Treg 細(xì)胞可以通過(guò)阻斷淋巴細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。

    4 結(jié)語(yǔ)

    綜上所述,CD39-CD73-腺苷通路在Treg 細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制功能中起重要作用。多數(shù)相關(guān)研究顯示,在過(guò)敏性疾病中,Treg 細(xì)胞表面CD39 和CD73 的表達(dá)有不同程度的減少,影響了相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生,調(diào)節(jié)了炎癥細(xì)胞的數(shù)量和功能。然而,在少數(shù)研究中,CD39 和CD73 的表達(dá)情況并不完全一致,這可能同疾病的分期、嚴(yán)重程度等有關(guān);目前也缺乏該通路如何參與過(guò)敏性疾病發(fā)生的相關(guān)研究。因此,明確在不同疾病條件下CD39、CD73 的表達(dá)情況、深入研究CD39-CD73-腺苷通路參與過(guò)敏性疾病發(fā)生的機(jī)制成為未來(lái)的研究方向。或許,針對(duì)CD39、CD73 的藥物可能成為治療過(guò)敏性疾病的新選擇。

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