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    Felty綜合征并發(fā)血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤一例

    2019-01-02 15:37:10強(qiáng)孚勇汪筱莞賈蘭蘭
    關(guān)鍵詞:母細(xì)胞脾臟淋巴瘤

    宣 丹,強(qiáng)孚勇,汪筱莞,賈蘭蘭,徐 慧,徐 亮

    作者單位:241000 安徽蕪湖,皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

    Felty 綜合征(felty syndrome,F(xiàn)S) 是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA) 的一種少見類型,臨床存在關(guān)節(jié)腫痛、粒細(xì)胞減少、脾腫大三聯(lián)征。FS 突出的表現(xiàn)為粒細(xì)胞減少和脾大,部分患者可并發(fā)血二系或三系減少,但RA 臨床罕見出現(xiàn)全血細(xì)胞減少并發(fā)多發(fā)淋巴結(jié)腫大,臨床需高度警惕并發(fā)出現(xiàn)血液系統(tǒng)增殖性疾病,如淋巴瘤。眾所周知,結(jié)締組織病中干燥綜合征(sjogren syndrome,SS) 發(fā)生淋巴瘤風(fēng)險最高,RA 相對少見,本文報道FS 并發(fā)血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤1 例,旨在臨床工作中提高認(rèn)識,防止漏診。

    1 病歷摘要

    患者,女,68 歲,因關(guān)節(jié)痛20年,腹脹、納差伴浮腫20 d 于2016年10月27日入住皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院風(fēng)濕免疫科。20年前出現(xiàn)多關(guān)節(jié)對稱性腫痛伴晨僵,漸出現(xiàn)多關(guān)節(jié)畸形。2011年9月就診本科,檢查RF 131 U/ml,抗CCP 抗體460 RU/ml,白細(xì)胞2.6×109/L,超聲提示脾大;診斷“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、Felty 綜合征”,給予小劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合羥氯喹治療并隨訪,病情控制穩(wěn)定。3年前患者自行停藥。2016年7月16日因關(guān)節(jié)痛加重伴乏力2 個月入院,住院檢查白細(xì)胞0.9×109/L,紅細(xì)胞2.72×1012/L,血紅蛋白81 g/L,血小板44×109/L。查體:淺表淋巴結(jié)不大,脾臟肋下約2 指。骨髓細(xì)胞學(xué)檢查提示:粒系成熟不良伴血小板減少。腹部超聲提示脾臟腫大 (厚62 cm,體積增大)??紤]疾病復(fù)發(fā),給予潑尼松0.5 mg/ (kg·d) 聯(lián)合粒細(xì)胞集落刺激因子治療,出院時白細(xì)胞8.9×109/L,紅細(xì)胞3.38×1012/L,血紅蛋白108 g/L,血小板79×109/L。2016年10月27日再次入院,入院前20 d 患者感腹脹、納差、雙下肢浮腫,自捫及腋下包塊。近期體重下降約3 kg。既往史:否認(rèn)血液系統(tǒng)疾病史,否認(rèn)肝炎、血吸蟲等傳染病接觸史。入院查體:體型消瘦(體質(zhì)量指數(shù)BMI =17.8),貧血貌。雙頸部、腋窩、腹股溝均捫及腫大的淋巴結(jié)0.5 cm×1.0 cm ~2.5 cm×3.0 cm,質(zhì)韌,無觸壓痛,活動度可。腹部稍膨隆,肝肋下未及,脾臟平臍,質(zhì)韌,無壓痛,表面欠光滑。雙手、足關(guān)節(jié)變形,雙腕固定,雙肩、髖活動受限,雙膝、踝關(guān)節(jié)S+T+。雙下肢浮腫。實驗室檢查:血常規(guī):白細(xì)胞2.6×109/L,中性粒細(xì)胞絕對數(shù)1.6×109/L,紅細(xì)胞2.52×1012/L,血紅蛋白78 g/L,血小板59×109/L;肝腎功能:尿素氮3.6 mmol/L,肌酐26 μmol/L,ALT 8 U/L,AST 26 U/L,LDH 169 U/L,ALB 28.1 g/L。IgG 4.69 g/L,RF 4.80 U/ml,CRP 28.52 mg/L,ESR 13.0 mm/h;腫瘤標(biāo)志物正常;結(jié)核感染T 細(xì)胞檢測(-)。ANA (-),抗ENA 抗體(-),抗CCP抗體139 RU/ml。骨髓象:增生性貧血骨髓象,外鐵偏低,血小板偏少,粒系輕度成熟不良。腹部超聲:肝臟回聲輕度異常,脾臟腫大(厚66 cm,體積增大,形態(tài)飽滿)。全腹部CT:脾門區(qū)、腹膜后、雙腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)腫大,脾大,腹水。PET-CT 檢查提示:頸部、腋下、腹膜后、腹股溝區(qū)多發(fā)腫大淋巴結(jié),SUV 值6.5 ~10.2,考慮淋巴瘤可能性大(請結(jié)合組織病理檢查),脾臟腫大。本院行頸部淋巴結(jié)活檢,病理結(jié)果提示:鏡檢淋巴結(jié)被膜完整,淋巴竇存在,淋巴濾泡不明顯,副皮質(zhì)區(qū)見大量小血管增生伴內(nèi)皮細(xì)胞腫大,其周免疫母細(xì)胞增生,未見明確淋巴濾泡及漿細(xì)胞增生,考慮為反應(yīng)性增生。同期請復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科會診,病理會診診斷:血管免疫母細(xì)胞性T 細(xì)胞淋巴瘤,免疫組化:CD3+,CD4+,CD8-,CD5+,Bcl-2 少+,Bcl-6 少+,CD20-,PAX5-,PD1+,CD30 散在中大細(xì)胞+,CD21 濾泡樹突網(wǎng)+,CXCL13 少+,CD10-,Ki-67+20%~40%。TCRG、TCRB 基因檢測到克隆性重排。EBER 原位雜交(-)。至此考慮患者FS 并發(fā)血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤診斷明確,轉(zhuǎn)入本院血液內(nèi)科進(jìn)行規(guī)律化療。目前患者COP (C:環(huán)磷酰胺;O:長春新堿;P:潑尼松) 方案化療已10 余療程,病情穩(wěn)定,最后一次化療2018年11月05日。

    2 討論

    FS 是RA 的一種少見特殊類型,于1924年由美國醫(yī)師Felty 首次報道,表現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛、粒細(xì)胞減少和脾腫大的三聯(lián)征。FS 多見于40 ~70 歲的長期RA 患者,發(fā)生率約占RA 患者的1%左右[1]。FS 多在RA 病程10年左右時出現(xiàn),主要表現(xiàn)包括脾大、肝大(多為輕度)、淋巴結(jié)病、體重下降、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、干燥綜合征、皮膚肢端潰瘍紫癜、周圍神經(jīng)病等。實驗室檢查有白細(xì)胞降低、貧血及血小板減少,高滴度RF (98%) 及抗核抗體陽性、血沉增快、免疫球蛋白增高等,部分患者出現(xiàn)冷球蛋白[2]。治療方面常規(guī)劑量的糖皮質(zhì)激素?zé)o效,劑量加大可升高白細(xì)胞,但減量后常復(fù)發(fā)[3]。粒細(xì)胞集落刺激因子(C-CSF) 與潑尼松、環(huán)孢素A 聯(lián)合應(yīng)用可逆轉(zhuǎn)粒細(xì)胞減少并降低感染的危險性[4]。

    根據(jù)本例患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢查,其符合2010年ACR/EULAR RA 分類診斷標(biāo)準(zhǔn),故RA 診斷明確,同時存在粒細(xì)胞減少、脾腫大,診斷RA、FS。患者后期病理確診:血管免疫母細(xì)胞性T 細(xì)胞淋巴瘤。眾所周知,結(jié)締組織病中SS 發(fā)生淋巴瘤風(fēng)險最高,是健康人群的8.7 ~48.1 倍。據(jù)北京協(xié)和醫(yī)院2008年調(diào)查隨診1 320 例SS 患者[5],隨診時間平均為4.2年,29 例(2.2%) 發(fā)生惡性腫瘤,包括血液系統(tǒng)腫瘤10 例,占34.5%,其中8 例淋巴瘤(27.6%),2 例骨髓瘤(6.9%)。臨床RA 并發(fā)淋巴瘤并不多見。但FS 患者常有較長的病程,被認(rèn)為是RA 的一種嚴(yán)重變異型,有報道FS 患者有更高的罹患淋巴瘤的風(fēng)險。Shu 等[6]報告了一例FS 患者,59 歲,女性,治療過程中出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)、潰瘍。皮膚活檢病理:皮下淋巴細(xì)胞大小中到大,細(xì)胞核不規(guī)則,胞漿淡染。免疫組化:CD3 (+),cGZMB (+);EB 病毒RNA 原位雜交(+)。診斷為FS 和結(jié)外NK/T 細(xì)胞淋巴瘤。李歡等[7]報道一例FS 患者,44 歲,男性,病史3年,發(fā)現(xiàn)血三系減少,RF 429 U/ml,ESR 124 mm/h。IgG 35.3 g/L,IgM 5.28 g/L,IgA 3.17 g/L。κ 輕鏈6.35 g/L,λ 輕鏈3.99 g/L。骨穿示部分成熟紅細(xì)胞呈緡錢狀改變,漿細(xì)胞占1%,可見個別幼稚淋巴細(xì)胞。免疫固定電泳:在IgG-κ 和IgG-λ 輕鏈的泳道上均出現(xiàn)濃集蛋白帶。診斷FS 并發(fā)IgG 雙克隆輕鏈異常M 蛋白病。Opeskin 等[8]報道FS 患者骨髓中單一形態(tài)的淋巴細(xì)胞增殖可能與非霍奇金淋巴瘤相關(guān)。

    本例患者RA 病程長久,并發(fā)白細(xì)胞減少、脾大診斷FS,診斷FS 后規(guī)律服藥2年后自行停藥,3年后開始出現(xiàn)全血細(xì)胞減少,漸全身多處淋巴結(jié)腫大、脾臟進(jìn)一步增大,臨床FS 難以解釋。因在診療過程中發(fā)現(xiàn)不符合RA、FS 的諸多疑點:(1) 患者消瘦明顯,呈現(xiàn)惡病質(zhì)狀態(tài);(2) 診斷FS 時表現(xiàn)為單一白細(xì)胞減少,后出現(xiàn)全血細(xì)胞減少并脾臟進(jìn)一步增大;(3) 淋巴結(jié)腫大范圍廣泛,PET-CT 提示淋巴結(jié)SUV 值升高,高攝??;(4) RF 由最初高滴度陽性轉(zhuǎn)為陰性;(5) 低水平IgG,說明患者免疫球蛋白由多克隆轉(zhuǎn)為單克隆可能。故完善淋巴結(jié)活檢,最終組織病理確診:血管免疫母細(xì)胞性T 細(xì)胞淋巴瘤。

    綜上所述,本文報道FS 并發(fā)血管免疫母細(xì)胞性T 細(xì)胞淋巴瘤1 例旨在提醒臨床醫(yī)師FS 臨床血液系統(tǒng)受累粒細(xì)胞減少多見,部分患者可表現(xiàn)血二系或三系減少,但出現(xiàn)全血細(xì)胞減少時應(yīng)完善骨髓象檢查排除并發(fā)存在潛在血液系統(tǒng)疾病的可能。另外,在長病程的RA 患者人群中,短期內(nèi)脾臟腫大進(jìn)展、淋巴結(jié)腫大、免疫球蛋白或RF 由高變低者,應(yīng)仔細(xì)鑒別淋巴瘤或其他血液系統(tǒng)增殖性疾病的可能,警惕漏診的發(fā)生。

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