關(guān)于阿爾茲海默病的研究新進(jìn)展

摘要：阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性病變，病理表現(xiàn)為異常蛋白的蓄積、神經(jīng)元突觸功能異常以及邁內(nèi)特基底核中膽堿能神經(jīng)元的選擇性丟失或萎縮等。主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性記憶障礙、認(rèn)知功能障礙、人格改變及語(yǔ)言障礙等神經(jīng)精神癥狀，嚴(yán)重影響社交、職業(yè)與生活功能。因此，探討本病病因和治療方法非常重要。

關(guān)鍵詞：阿爾茲海默病；新進(jìn)展

阿爾茲海默病起病隱襲，病程呈慢性進(jìn)行性，是老年期癡呆最常見(jiàn)的一種類型。其發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜。關(guān)于AD發(fā)病機(jī)制的假說(shuō)包括膽堿能神經(jīng)異常學(xué)說(shuō)、代謝障礙學(xué)說(shuō)、自由基與凋亡學(xué)說(shuō)等。

1.關(guān)于發(fā)病機(jī)制的最新研究

1.1 Wnt信號(hào)衰減

最近發(fā)表在tapia rojas和inestrosa上一篇文章指出：wnt信號(hào)的衰減可能是J20小鼠AD模型中阿爾茨海默病發(fā)病的觸發(fā)因素。該研究利用了Wnt信號(hào)抑制劑在信號(hào)通路不同點(diǎn)上的作用。幾種關(guān)鍵Wnt信號(hào)復(fù)合物的分子變化 Nents被檢查，同時(shí)對(duì)老鼠大腦中淀粉樣蛋白和基于τ的病理進(jìn)行了徹底分析。

1.2 血管修飾

淀粉樣蛋白（淀粉樣蛋白尾，A尾）沉積是阿爾茨海默?。ˋD）的標(biāo)志之一。血管修飾，包括血管搏動(dòng)導(dǎo)致的腦內(nèi)皮細(xì)胞功能改變和血腦屏障的結(jié)構(gòu)活力，與AD的病理有關(guān)。在血腦屏障的體外模型中，通常不考慮腦血管現(xiàn)象的脈動(dòng)性。

1.3 MiR-330

ZhouYing等提出，靶向Vav1的miR-330通過(guò)MAPK信號(hào)通路對(duì)阿爾茨海默?。ˋD）小鼠淀粉樣蛋白（A尾-protein，A尾）產(chǎn)生、氧化應(yīng)激（OS）及線粒體功能障礙的影響。

1.4 淀粉樣孔假說(shuō)

以不受控制的不溶性胞外蛋白聚集物的沉積為主要特點(diǎn)的人類疾病，稱為淀粉樣蛋白。這些疾病包括老年癡呆癥，帕金森病，H 安廷頓氏癥和普里安病。這一理論被稱為阿爾茨海默病的淀粉樣孔假說(shuō)。

2.預(yù)測(cè)阿爾茲海默病的方法

2.1 嗅覺(jué)障礙

研究者們認(rèn)為，嗅覺(jué)障礙可能比認(rèn)知障礙更能作為 AD/PD 的預(yù)警，而通過(guò)嗅覺(jué)測(cè)試可能更早地知道你是否得了這些可怕的神經(jīng)退行性疾病。在 PD 中，嗅覺(jué)功能障礙通常發(fā)生在帕金森病被診斷前 4-8 年，某些情況下甚至可能早于診斷前 20 年發(fā)生。

2.2 腦白質(zhì)的標(biāo)志物和微結(jié)構(gòu)改變

腦成像方法，可用于評(píng)估腦內(nèi)有髓神經(jīng)纖維（統(tǒng)稱為白質(zhì)）的變性。彌散張量成像（DTI）及相關(guān)技術(shù)有望揭示疾病相關(guān)結(jié)構(gòu)連接性喪失的原因。來(lái)自威斯康星州老年癡呆癥預(yù)防研究中心的參與者（平均70歲，年齡47-76歲）接受了DTI和混合擴(kuò)散成像，以確定一個(gè)自由水消除（fwe-DTI）模型。這項(xiàng)研究評(píng)估了臨床前AD病理對(duì)腦白質(zhì)的影響程度。

2.3淀粉樣β正電子發(fā)射斷層圖

鑒別腦內(nèi)淀粉樣β沉積的唯一有效方法是淀粉樣β正電子發(fā)射斷層圖，這是阿爾茨海默病最早的病理特征。

3.治療

目前對(duì)于AD的治療手段十分有限，主要以藥物為主，包括乙酰膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑以及腦細(xì)胞代謝促進(jìn)劑等。隨著對(duì)本病的研究，最新研究提出新的治療手段如下：

3.1 GSK-3β抑制劑

糖原合成酶激酶-3β（GSK-3β）是導(dǎo)致tau過(guò)度磷酸化的關(guān)鍵酶，是阿爾茨海默病（AD）的有效治療靶點(diǎn)。研究者開(kāi)發(fā)了一種新的GSK-3β抑制劑。這種抑制劑在AD細(xì)胞模型中具有被動(dòng)式膜透性和組成衰減GSK-3β介導(dǎo)的過(guò)磷酸化和淀粉樣神經(jīng)毒性。酶法分析和動(dòng)力學(xué)研究表明，化合物30是一種GSK-3β底物競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，具有明顯的激酶選擇性、異構(gòu)體選擇性，和GSK-3β底物相比，其具有超過(guò)310倍的增加效力。結(jié)構(gòu)-活度關(guān)系分析和硅模擬中的研究表明，30種化合物的疏水作用、π-陽(yáng)離子作用和正交多極相互作用的作用機(jī)理。這些結(jié)果為GSK-3β藥物的發(fā)現(xiàn)提供了新的思路。新的抑制劑是很有價(jià)值的化學(xué)抑制劑。AL探針和藥物導(dǎo)致治療AD和其他GSK-3β相關(guān)疾病的治療潛力。

3.2乙酰膽堿毒蕈堿受體亞型

膽堿能信號(hào)系統(tǒng)是尋找調(diào)節(jié)神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)精神疾病中的喚醒、認(rèn)知和注意力的目標(biāo)的一種有吸引力的途徑。乙酰膽堿毒蕈堿受體M1和M4亞型在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、大腦皮層、海馬和紋狀體、認(rèn)知和神經(jīng)精神病學(xué)的關(guān)鍵區(qū)域高表達(dá)受到了特別的關(guān)注。歷史上毒蕈堿類藥物的發(fā)展產(chǎn)生了第一代激動(dòng)劑，對(duì)M2和M3受體這兩種受體靶點(diǎn)的選擇性是有限的，而M2和M3受體是主要的外周亞型。能夠限制劑量的臨床副作用。正構(gòu)和變構(gòu)激動(dòng)劑的最新化合物篩選和藥物化學(xué)優(yōu)化，以及與高度同源的ACET不同位點(diǎn)結(jié)合的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑依爾膽堿結(jié)合口袋已經(jīng)產(chǎn)生了一組高度選擇性的工具化合物，用于臨床前驗(yàn)證研究。幾個(gè)M1選擇性配體已發(fā)展到早期臨床發(fā)展，并短期內(nèi)有望對(duì)相關(guān)疾病的治療。

3.3黃酮類化合物

最近的證據(jù)表明黃酮類化合物對(duì)老年癡呆癥和阿爾茨海默氏病有積極的治療作用，逆轉(zhuǎn)了與年齡相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知能力下降的。

4.結(jié)論

中國(guó)是逐步邁向老齡化的社會(huì)，目前估算阿茲海默氏癥患者數(shù)量為600-800萬(wàn)，約占世界患者總數(shù)的1/4，并以每年30多萬(wàn)的數(shù)量遞增。如何制定針對(duì)該疾病的策略或促進(jìn)對(duì)此疾病的研究、治療，具有更現(xiàn)實(shí)的意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]Fyfe Ian. Alzheimer disease： APOE ε4 affects cognitive decline but does not block benefits of healthy lifestyle.[J].Nat Rev Neurol， 2018.

[2]Nakamura Akinori，Kaneko Naoki，Villemagne Victor L et al. High performance plasma amyloid-β biomarkers for Alzheimer's disease.[J].Nature， 2018， 554（7691）： 249-254.

作者簡(jiǎn)介：劉瑤（1993.01-），女，漢族，陜西省漢中市人，陜西中醫(yī)藥大學(xué)碩士研究生在讀，主要研究方向：證候的分子生物學(xué)調(diào)控機(jī)制研究。