右美托咪啶圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛作用的新進(jìn)展

張南南， 孫龍，段宏偉

(上海市浦東醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院麻醉科，上海 201399)

近年來(lái)，一種稱(chēng)之為快速康復(fù)外科(fast track surgery,FTS)的理念逐步在一些國(guó)家推廣，該理念旨在于術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用各種切實(shí)有效的方法以減少應(yīng)激及圍手術(shù)期并發(fā)癥，加速患者術(shù)后康復(fù)[1]。FTS要求良好的麻醉、鎮(zhèn)痛技術(shù)以減少手術(shù)應(yīng)激及疼痛反應(yīng)，因此圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛是影響患者快速康復(fù)的極其重要的一環(huán)。圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛方式主要包括靜脈鎮(zhèn)痛、椎管內(nèi)阻滯、關(guān)節(jié)內(nèi)鎮(zhèn)痛、周?chē)窠?jīng)阻滯及局部浸潤(rùn)麻醉等，鎮(zhèn)痛藥物亦多種多樣，而FTS著重強(qiáng)調(diào)應(yīng)用兩種或兩種以上不同作用機(jī)制的鎮(zhèn)痛藥物或者方法的鎮(zhèn)痛模式，即多模式鎮(zhèn)痛。

右美托咪啶(DEX)作為高選擇性α2腎上腺素能受體(α2AR)激動(dòng)劑，具有抗交感、減少毒麻藥用量、穩(wěn)定循環(huán)、減少術(shù)后譫妄及認(rèn)知功能障礙、無(wú)呼吸抑制等優(yōu)點(diǎn)，是良好的麻醉輔助藥物[2]，目前已被廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中。近年來(lái)關(guān)于DEX鎮(zhèn)痛作用的研究頗多，尤其是2009年DEX在中國(guó)上市以來(lái)已成為研究熱點(diǎn)，已為多模式鎮(zhèn)痛提供了又一種選擇，本文就DEX在圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

1 DEX的藥理特性和臨床應(yīng)用

1.1DEX的藥效動(dòng)力學(xué)DEX與α1AR、α2AR結(jié)合比例為1∶1600，通過(guò)激動(dòng)α2AR，進(jìn)一步激活其偶聯(lián)的G蛋白而產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)[3]:作用于中樞藍(lán)斑核α2AR，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜催眠的效應(yīng)；作用于血管平滑肌α2AR可引起血管收縮，導(dǎo)致短暫性血壓升高，反射性引起心率減慢；與腎臟的α2AR結(jié)合可擴(kuò)張腎血管，維持腎血流量、保護(hù)腎功能[4]；激動(dòng)脊髓背角α2AR，抑制疼痛信號(hào)傳導(dǎo)從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[5]。可見(jiàn)其藥效廣泛，同時(shí)為DEX的臨床廣泛應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。

1.2DEX的藥代動(dòng)力學(xué)國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)調(diào)查顯示：DEX的藥代動(dòng)力學(xué)符合二房室線(xiàn)性消除模型，分布半衰期為3.2～5.5 min，清除半衰期為92.4～106.9 min，清除率為0.038～0.046 L·min-1·kg-1[6]。DEX的蛋白結(jié)合率為94%，主要在肝內(nèi)與葡糖醛酸結(jié)合并通過(guò)細(xì)胞色素P450 酶系氧化還原代謝，因此肝功能不全的患者應(yīng)慎用或不用DEX。

1.3DEX的臨床應(yīng)用DEX尚無(wú)明確禁忌，臨床應(yīng)用廣泛，目前可用于圍手術(shù)期鎮(zhèn)靜和輔助麻醉；預(yù)防術(shù)后不良反應(yīng)；功能性神經(jīng)外科手術(shù)術(shù)中喚醒；小兒鎮(zhèn)靜及重癥監(jiān)護(hù)室患者的鎮(zhèn)靜[7]。DEX的使用雖存在心率減慢、低血壓的風(fēng)險(xiǎn)，但迄今尚無(wú)引起死亡的案例報(bào)道。

2 DEX的鎮(zhèn)痛機(jī)制

疼痛產(chǎn)生的機(jī)制尚不清晰，一般認(rèn)為外周神經(jīng)末梢受到傷害性刺激后產(chǎn)生疼痛信號(hào)，通過(guò)A(纖維和C纖維傳入脊髓后角，再經(jīng)脊髓丘腦束到達(dá)腦內(nèi)，產(chǎn)生疼痛。較多研究表明[2,6-8]，DEX主要通過(guò)3個(gè)層次發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用：在脊髓以上水平作用于藍(lán)斑α2AR，激活下行去甲腎上腺素能抑制系統(tǒng)，進(jìn)而增強(qiáng)脊髓背角的抑制性突觸傳遞，減輕疼痛[5]；在脊髓水平與脊髓背角α2AR相結(jié)合，引起細(xì)胞膜超極化，從而抑制疼痛信號(hào)上行傳導(dǎo)[8-9]；于外周水平通過(guò)抑制A纖維和C纖維向脊髓傳入傷害性信息[9-10]。

3 DEX的鎮(zhèn)痛研究相關(guān)進(jìn)展

鑒于DEX的鎮(zhèn)痛作用，臨床中很多麻醉醫(yī)師利用這一特性與其他不同作用機(jī)制的麻醉鎮(zhèn)痛藥配伍使用，在展現(xiàn)良好鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，可減少其他種類(lèi)別鎮(zhèn)痛藥的用量，同時(shí)減輕呼吸抑制等副作用，目前可用于患者自控鎮(zhèn)痛(Patientcontrolanalgesia，PCA)、椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛、外周神經(jīng)鎮(zhèn)痛、局部鎮(zhèn)痛等領(lǐng)域。

3.1PCA以阿片類(lèi)藥物為主的PCA在達(dá)到良好鎮(zhèn)痛的同時(shí)，常伴有呼吸抑制、惡心、嘔吐、嗜睡、尿潴留等副作用，諸多研究表明[11-12]，聯(lián)合應(yīng)用鎮(zhèn)痛機(jī)制不同的DEX可與阿片類(lèi)藥物的鎮(zhèn)痛作用協(xié)同或相加，并減少阿片類(lèi)藥物用量，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。Peng等[13]對(duì)7項(xiàng)關(guān)于PCA的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行了meta分析，結(jié)果表明，相對(duì)于單獨(dú)使用阿片類(lèi)藥物，阿片類(lèi)聯(lián)合DEX的PCA術(shù)后24 h的阿片類(lèi)藥物平均用量減少了36%，并且術(shù)后惡心、嘔吐、皮膚瘙癢的發(fā)生率下降，患者鎮(zhèn)痛滿(mǎn)意度更高。

Nie等[14]將120例擇期剖宮產(chǎn)患者的術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA)隨機(jī)分為：PCIA舒芬太尼、DEXbolus+PCIA舒芬太尼、DEXbolus+PCIA舒芬太尼聯(lián)合DEX三組，結(jié)果顯示舒芬太尼聯(lián)合DEX的PCIA較其他兩組術(shù)后4 h、8 h及24 h的視覺(jué)模擬評(píng)分(Visual analogue scale，VAS)明顯降低，舒芬太尼平均用量各減少了19.4%和22.0%。尚宇等[15]探討了DEX輔助舒芬太尼用于術(shù)后靜脈鎮(zhèn)痛的適宜劑量，將PCIA分為四組：舒芬太尼3 μg·h-1;DEX 0.05 μg·kg-1·h-1+舒芬太尼2 μg·h-1；DEX 0.1 μg·kg-1·h-1+舒芬太尼2 μg·h-1；DEX 0.15 μg·kg-1·h-1+舒芬太尼2 μg·h-1，發(fā)現(xiàn)DEX0.1 μg·kg-1·h-1復(fù)合舒芬太尼2 μg·h-1術(shù)后行PCIA效果最優(yōu)，在獲得滿(mǎn)意鎮(zhèn)痛效果的同時(shí),還能提供適度鎮(zhèn)靜,消除患者焦慮情緒,提高圍手術(shù)期的安全性和患者滿(mǎn)意度。另有研究表明，術(shù)中持續(xù)輸注1 μg·kg-1·h-1的DEX相對(duì)生理鹽水對(duì)照組能顯著減少術(shù)后硬膜外自控鎮(zhèn)痛(PCEA)的bolus用量，并降低術(shù)后VAS疼痛評(píng)分，同時(shí)并未產(chǎn)生明顯的血流動(dòng)力學(xué)異常[16]，證明了DEX對(duì)PCEA也有相似的作用。

3.2椎管內(nèi)鎮(zhèn)痛DEX除了在靜脈中應(yīng)用，亦可在椎管內(nèi)聯(lián)合局麻藥輔助鎮(zhèn)痛。

3.2.1蛛網(wǎng)膜下腔阻滯 新近的研究發(fā)現(xiàn)在宮腔鏡手術(shù)中將5 μg的DEX加入7.5 mg羅哌卡因行蛛網(wǎng)膜下腔阻滯，可明顯延長(zhǎng)感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)的阻滯時(shí)間[17]，這與之前Gupta等[18]的研究結(jié)果相似；此外，有研究[19]將2.5、5、10 μg三種不同劑量的DEX加入3 mL的0.5%布比卡因中行鞘內(nèi)注射，比較三組阻滯效果，發(fā)現(xiàn)加入10 μg的DEX較其他兩組可縮短感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)的起始阻斷時(shí)間，明顯延長(zhǎng)感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)的阻滯時(shí)程和鎮(zhèn)痛時(shí)效，這表明DEX在腰麻聯(lián)合應(yīng)用中具有劑量依賴(lài)性的輔助協(xié)同作用。國(guó)內(nèi)有學(xué)者做出類(lèi)似的研究[20]，對(duì)行羅哌卡因蛛網(wǎng)膜下腔阻滯的患者分別鞘內(nèi)注射DEX4 μg與12 μg，發(fā)現(xiàn)大劑量DEX(12 μg)鞘內(nèi)注射可使羅哌卡因脊麻感覺(jué)阻滯起效時(shí)間增快、感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)阻滯持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，并能維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,不增加惡心、嘔吐、心動(dòng)過(guò)緩和呼吸抑制等不良反應(yīng)。蛛網(wǎng)膜下腔給予DEX能夠使其通過(guò)腦脊液循環(huán)接觸脊髓表面甚至腦干，通過(guò)激活α2AR產(chǎn)生直接的鎮(zhèn)痛效應(yīng)，或者通過(guò)激活脊髓膽堿神經(jīng)元、抑制交感神經(jīng)輸出產(chǎn)生間接的鎮(zhèn)痛作用[21]。

3.2.2硬膜外阻滯 Zhang等[22]通過(guò)對(duì)12項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，硬膜外阻滯中輔以DEX顯著延長(zhǎng)了鎮(zhèn)痛時(shí)間，縮短感覺(jué)阻斷的時(shí)程，減少了術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥物的用量，并且，DEX并未引起明顯的低血壓和心動(dòng)過(guò)緩，證實(shí)了其用作硬膜外麻醉佐劑的有效性和安全性。 Karhade等[23]分析了60例擬行硬膜外麻醉下經(jīng)陰道子宮切除的手術(shù)患者，結(jié)果顯示，15～20 mL 0.5%的布比卡因混入0.5 μg·kg-1的DEX與單用布比卡因麻醉相比，DEX可更早地提供鎮(zhèn)靜和感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)的阻滯，較快地創(chuàng)造手術(shù)時(shí)機(jī)，并維持較長(zhǎng)的術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間。Bajwa等[24]將DEX與另外一種α2受體激動(dòng)劑(可樂(lè)定)作比較，兩種藥物加入相同的羅哌卡因，發(fā)現(xiàn)可樂(lè)定的起始阻滯和延長(zhǎng)術(shù)后鎮(zhèn)痛的作用不及DEX，原因可能是可樂(lè)定對(duì)α2受體的親和力僅為DEX的1/8。國(guó)內(nèi)研究[25]將80例患者的硬膜外麻醉分別接受硬膜外注射15 mL 0.5%羅哌卡因+1 mL生理鹽水(R組)和15 mL 0.5%羅哌卡因+50 μg右美托咪定用1 mL生理鹽水稀釋(D組)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)感覺(jué)平面恢復(fù)到S2的時(shí)間D組為(458±35)min,R組為(244±30)min；D組鎮(zhèn)痛時(shí)間(患者首次要求注射鎮(zhèn)痛藥的時(shí)間)顯著延長(zhǎng):D組為(476±25)min,R組為(254±34)min；與R組(6.9±2.3)分相比,D組視覺(jué)模擬疼痛評(píng)分(4.5±1.3)分更低，因此，硬膜外注射右美托咪定能延長(zhǎng)羅哌卡因的麻醉阻滯時(shí)間。此外，由于硬膜外麻醉往往不能完全阻斷自主神經(jīng)的傳導(dǎo)，常給患者帶來(lái)不適感，DEX 對(duì)呼吸抑制輕微和“清醒鎮(zhèn)靜”的特性為解決這一不適反應(yīng)提供了一種新的辦法和思路。當(dāng)硬膜外聯(lián)合全麻時(shí)，硬膜外給予右美托咪啶除了能增強(qiáng)局麻藥的神經(jīng)元軸索阻滯作用，且有利于預(yù)防術(shù)中知曉的發(fā)生，改善術(shù)中氧合，且改善術(shù)后的疼痛的程度[26]。

骶管阻滯屬于硬膜外麻醉的范疇，骶管阻滯目前主要用于直腸、會(huì)陰部及兒科的腹部手術(shù)。骶管阻滯屬于硬膜外阻滯的一種方法，理論上DEX與局麻藥聯(lián)用于骶管阻滯的鎮(zhèn)痛協(xié)同作用與硬膜外阻滯相似，臨床試驗(yàn)[27]也證實(shí)了局麻藥聯(lián)合DEX用于小兒骶管麻醉能夠延長(zhǎng)術(shù)后鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛時(shí)間，該研究顯示骶管內(nèi)注入1 μg·kg-1或者2 μg·kg-1的DEX均可增強(qiáng)左旋布比卡因的阻滯效應(yīng)，同時(shí)并未產(chǎn)生有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，這對(duì)于小兒麻醉是非常必要的。然而，Konakci等[28]研究發(fā)現(xiàn)硬膜外給予4.8～6.1 μg·kg-1的DEX能夠?qū)ι窠?jīng)纖維髓鞘產(chǎn)生損傷，具有一定的神經(jīng)毒性，可見(jiàn)骶管內(nèi)或硬膜外應(yīng)用DEX要有一定的劑量限定，尤其對(duì)于正處于發(fā)育階段的小兒患者。

相對(duì)于其他輔助用藥，如咪達(dá)唑侖、可樂(lè)定甚至芬太尼[24,29-30]等，DEX聯(lián)合局麻藥用于椎管內(nèi)麻醉能提供更長(zhǎng)的鎮(zhèn)痛時(shí)間，同時(shí)無(wú)明顯的呼吸抑制、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等不良反應(yīng)，證實(shí)了DEX用于椎管內(nèi)阻滯的優(yōu)越性。

3.3外周神經(jīng)阻滯目前，DEX輔助應(yīng)用最為廣泛的外周神經(jīng)阻滯為臂叢麻醉，有研究[31]分析了60例行超聲引導(dǎo)下臂叢麻醉的上肢手術(shù)的病例，試驗(yàn)組在0.75%和2%利多卡因基礎(chǔ)上加入1 μg·kg-1的DEX，發(fā)現(xiàn)DEX的應(yīng)用可延長(zhǎng)術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間，減少術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛的次數(shù)，降低術(shù)后鎮(zhèn)痛評(píng)分，且沒(méi)有明顯不良反應(yīng)。另有研究指出DEX用于腋路臂叢麻醉能縮短感覺(jué)阻滯起始時(shí)間，延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)阻滯及術(shù)后首次需要鎮(zhèn)痛藥的時(shí)間[32]。同樣的鎮(zhèn)痛效應(yīng)可見(jiàn)于頸叢神經(jīng)和坐骨神經(jīng)阻滯[33-34]，而關(guān)于股神經(jīng)、閉孔神經(jīng)及腰叢等阻滯的研究甚少。

進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，DEX結(jié)合布比卡因用于SD大鼠坐骨神經(jīng)阻滯在提供較好鎮(zhèn)痛作用的同時(shí)，坐骨神經(jīng)解剖染色發(fā)現(xiàn)神經(jīng)周?chē)难装Y評(píng)分較單獨(dú)使用布比卡因明顯降低，推測(cè)DEX有一定的協(xié)同抗炎作用[35]。

Abdallah 等[36]創(chuàng)新性地將DEX的靜脈用藥和外周神經(jīng)阻滯用藥做對(duì)比研究，發(fā)現(xiàn)靜脈和外周輔以DEX兩種鎮(zhèn)痛作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但相對(duì)于對(duì)照組均延長(zhǎng)術(shù)后臂叢神經(jīng)鎮(zhèn)痛效果，減少嗎啡的用量，但并不延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的阻滯時(shí)間。仍需要有研究來(lái)證實(shí)DEX的靜脈用藥與椎管內(nèi)用藥鎮(zhèn)痛效果有無(wú)差異。

3.4關(guān)節(jié)內(nèi)給藥DEX輔助鎮(zhèn)痛也可于關(guān)節(jié)內(nèi)給藥，但有關(guān)研究相對(duì)較少，僅關(guān)于膝關(guān)節(jié)和肩關(guān)節(jié)的應(yīng)用有所報(bào)道。狗的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射DEX可明顯延長(zhǎng)嗎啡的術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)間[35]。Panigrahi等[38]針對(duì)60例膝關(guān)節(jié)鏡手術(shù)患者，提示2 μg·kg-1的DEX復(fù)合羅哌卡因關(guān)節(jié)內(nèi)給藥能提供更好的鎮(zhèn)痛效果，其首次鎮(zhèn)痛需求時(shí)間由對(duì)照組的(311.80±61.56)min延長(zhǎng)至(757.30±207.68)min，總的鎮(zhèn)痛藥雙氯酚酸用量(82.50±48.05)mg較對(duì)照組(221.25±56.93)mg明顯降低。類(lèi)似的臨床試驗(yàn)顯示膝關(guān)節(jié)內(nèi)給予DEX的術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)限由對(duì)照組的(555±606) min延長(zhǎng)至(1 318±378) mim[39]。有研究[40]探討了DEX在肩關(guān)節(jié)內(nèi)的鎮(zhèn)痛作用，選擇肩關(guān)節(jié)松解術(shù)40例,觀察組肩關(guān)節(jié)腔內(nèi)給予右美托咪定0.7 μg·kg-1(用0.9%氯化鈉溶液配置成15 mL)，對(duì)照組關(guān)節(jié)腔內(nèi)給予0.9%氯化鈉溶液15 mL，結(jié)果觀察組術(shù)后靜息和運(yùn)動(dòng)時(shí)VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組,首次使用鎮(zhèn)痛藥時(shí)間觀察組(198.0±50.5)min明顯長(zhǎng)于對(duì)照組(62.0±28.1)min,使用曲馬多劑量觀察組(82.0±36.5)mg亦明顯低于對(duì)照組(163.0±52.5)mg,表明肩關(guān)節(jié)內(nèi)給予右美托咪定可提供有效鎮(zhèn)痛,延長(zhǎng)術(shù)后首次使用鎮(zhèn)痛藥的時(shí)間和減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥的使用。關(guān)節(jié)內(nèi)應(yīng)用DEX的鎮(zhèn)痛作用主要是由于直接的局部效應(yīng)，同時(shí)也有一部分藥物被吸收引起的中樞效應(yīng)。

4 小結(jié)與展望

右美托咪啶在某種意義上僅僅是一種麻醉輔助用藥，但是臨床作用廣泛，可產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、治療寒戰(zhàn)、抗焦慮、降低交感張力等作用，同時(shí)具有器官保護(hù)、控制性降壓、降低應(yīng)激反應(yīng)、擬自然睡眠等臨床特點(diǎn)。DEX輔助阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥用于術(shù)后PCA可增強(qiáng)其鎮(zhèn)痛效應(yīng)，減少阿片類(lèi)藥物用量，降低術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率，提高患者滿(mǎn)意度；DEX聯(lián)合局麻藥用于椎管內(nèi)、外周神經(jīng)或關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥能縮短阻滯起效時(shí)間，延長(zhǎng)術(shù)后鎮(zhèn)痛時(shí)程，減少術(shù)后補(bǔ)救鎮(zhèn)痛藥的劑量。當(dāng)前隨著患者對(duì)手術(shù)相關(guān)滿(mǎn)意度和舒適度的要求不斷提高，術(shù)后多模式鎮(zhèn)痛已成為當(dāng)今疼痛界的一項(xiàng)重要發(fā)展趨勢(shì)，DEX作為一種新型鎮(zhèn)痛藥物順應(yīng)了時(shí)代潮流的發(fā)展，其在多模式鎮(zhèn)痛和舒適化醫(yī)療方面的應(yīng)用顯得舉足輕重，但有關(guān)其鎮(zhèn)痛的最佳劑量和與其他藥物的最佳配伍濃度仍有待進(jìn)一步研究。