非手術(shù)食管癌精確放療靶區(qū)勾畫進(jìn)展

徐軼，魏潔

(安徽醫(yī)科大學(xué)滁州臨床學(xué)院、滁州市第一人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 滁州 239000)

食管癌是我國常見的消化道惡性腫瘤，放射治療作為其主要治療手段之一，具有不可替代的地位。隨著精確放射治療的開展，對(duì)食管癌病灶照射的準(zhǔn)確性大大提高。但是，在進(jìn)行精確放射治療前，對(duì)食管癌靶區(qū)的準(zhǔn)確勾畫尤為重要，這也是影響其放射治療效果的主要因素之一。本文對(duì)食管癌靶區(qū)勾畫做一綜述。

1 大體腫瘤體積(GTV)的勾畫

1.1定義根據(jù)ICRU(國際輻射學(xué)單位與測量委員會(huì))第50、第62號(hào)報(bào)告，GTV指腫瘤的臨床病灶，即通過臨床檢查或影像學(xué)檢查能夠確定的具有一定形狀和大小的惡性病變，包括轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)和其他部位的轉(zhuǎn)移灶[1]。對(duì)于食管癌而言，主要包括原發(fā)腫瘤的GTV(GTV-T)和區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的GTV(GTV-N)。

1.2GTV-T的勾畫食管鋇餐造影能很好的顯示病變部位、長度、黏膜異常以及動(dòng)力學(xué)改變，但是對(duì)于顯示早期病變以及腫瘤外侵有局限性[2]。胸部CT除了可以較準(zhǔn)確的顯示不規(guī)則的食管病灶以及食管周圍器官侵犯情況，同時(shí)還能比較準(zhǔn)確的診斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。GTV的長度一般根據(jù)腫瘤食管壁的厚度來確定：食管壁厚度>0.5 cm或不含氣腔直徑>1 cm為標(biāo)準(zhǔn)勾畫，同時(shí)參考食管鋇餐造影、纖維胃鏡等重要檢查結(jié)果共同確定其長度和位置[3]。但按照這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)勾畫的食管腫瘤長度是否與實(shí)際腫瘤長度一致，目前尚有疑義。如何在以CT為基礎(chǔ)的情況下更加準(zhǔn)確的勾畫GTV，許多學(xué)者進(jìn)行了有意義的嘗試。佘明金等[4]認(rèn)為：X線鋇劑造影下鉛珠標(biāo)記對(duì)于食管癌放射治療靶區(qū)勾畫有明顯的指導(dǎo)作用，在CT定位下可以更加快速、準(zhǔn)確地確定病變長度和上下端的準(zhǔn)確位置。杜文靜等[ 5]采用內(nèi)鏡引導(dǎo)下在早期食管癌病變上下界放置鈦夾標(biāo)記以定位靶區(qū)上下界，但其標(biāo)記的病變長度是否更準(zhǔn)確可靠，位置的誤差是否可以接受，仍有待大樣本研究進(jìn)一步分析。此外，由于食管具有一定的活動(dòng)度導(dǎo)致GTV勾畫的誤差，近年來，基于4DCT圖像同步呼吸時(shí)相勾畫的GTV而構(gòu)建成的大體腫瘤靶體質(zhì)(IGTV)，能夠充分地確保靶區(qū)的覆蓋同時(shí)周圍正常組織不會(huì)受到過多照射[ 6]。

隨著MR技術(shù)的成熟與發(fā)展，食管磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)與CT圖像融合也可以應(yīng)用于食管癌GTV的勾畫。Hou等[7]收集行根治性食管癌切除術(shù)的42例食管鱗癌患者，術(shù)前行常規(guī)CT掃描及磁共振T2WI、磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像(DWI)，測量GTV長度，并與術(shù)后病理標(biāo)本的病變長度比較，結(jié)論是：與CT和常規(guī)MRI相比，DWI可以更加精確的顯示食管鱗癌的長度。DWI和CT圖像融合可以提高食管鱗癌GTV勾畫的準(zhǔn)確度。該學(xué)者[8]后續(xù)又進(jìn)一步研究了定位CT圖像和CT/MR DWI融合圖像對(duì)食管癌GTV勾畫的差異，研究顯示：后者有助于提高判斷GTV的客觀性，從而能夠提高不同醫(yī)師之間GTV勾畫的一致性，減少GTV勾畫的差異性。王瀾等[9]也認(rèn)為DWI技術(shù)所測食管腫瘤長度與病理實(shí)體長度符合程度較高，但對(duì)于早期食管癌的診斷及病變長度測量價(jià)值還需臨床進(jìn)一步探討。

CT掃描屬于解剖圖像，而PET作為一種功能影像，通過FDG的聚集部位來顯示病變的部位。采用PET-CT一體機(jī)系統(tǒng)同機(jī)自動(dòng)融合，進(jìn)行靶區(qū)勾畫，不但提高了PET的圖像清晰度，而且提高了CT診斷的準(zhǔn)確性[10]。但是利用PET-CT進(jìn)行GTV勾畫的方法目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)?；诓煌琒UV的靶區(qū)勾畫是目前臨床中普遍應(yīng)用的一種勾畫方法。SUV在放療計(jì)劃中常用于確定GTV的邊緣。目前選擇的SUV標(biāo)準(zhǔn)有三種方式：絕對(duì)SUV(如SUV=2.5)、SUVmax及SUV閾值(通常采用SUVmax的40%或50%為閾值)等。目前尚無任何一種方法可以作為靶區(qū)勾畫的金標(biāo)準(zhǔn)。理論上要證實(shí)在PET-CT上以何種方式勾畫靶區(qū)最具有準(zhǔn)確性，最好的方法是將其所勾畫的GTV與術(shù)后病理標(biāo)本相比較即可明確。盡管如此，各家研究報(bào)道均不一致。Han等[11]認(rèn)為顯示SUV=2.5勾畫的腫瘤長度與病理測量的最為接近。Brown等[12]在研究中認(rèn)為：在測量SUVmax時(shí)，無論是放射性物質(zhì)的注入還是患者的體質(zhì)體格，都需要準(zhǔn)確的計(jì)算，但是一個(gè)重要的問題是通過PET/CT掃描測量來計(jì)算SUVmax時(shí)缺乏一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)。綜上，僅以SUV作為病變定性、定位和定量的依據(jù)似乎并不適宜，是否應(yīng)參考SUV、FDG分布特點(diǎn)、CT表現(xiàn)及臨床資料等經(jīng)綜合分析后作出診斷。郭延孌等[13]基于4DCT圖像與3DPET-CT圖像匹配進(jìn)行靶區(qū)構(gòu)建比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：SUV閾值≥2.5或≥SUVmax閾值的20%時(shí)，基于PET勾畫的GTV與基于CT勾畫的GTV在長度、體積比、CI值等方面最接近；但作者認(rèn)為許多腫瘤對(duì)FDG的攝取存在不均一性，僅憑SUV值來勾畫靶區(qū)會(huì)產(chǎn)生誤差；同時(shí)，基于4DCT圖像與基于PET圖像兩者各自所包含的靶區(qū)信息不能互相代替，其關(guān)聯(lián)與差異需要進(jìn)一步探討。盡管如此，近期的一項(xiàng)回顧性分析[14]顯示：CT定位與PET-CT定位三維適形放療可提高局部控制率、降低毒副反應(yīng)，以PET-CT定位為最優(yōu)。

在食管癌放射治療過程中，GTV的大小也在逐漸變化。王金之等[15]對(duì)在放療療程中接受重復(fù)4D-CT增強(qiáng)掃描的初治食管癌患者32例研究中發(fā)現(xiàn)：食管癌靶區(qū)體積總體上呈遞減趨勢，放療20次時(shí)靶區(qū)體積縮小最明顯，因此，胸中下段食管癌常規(guī)劑量分割放療時(shí)，復(fù)位時(shí)機(jī)宜選擇在照射20次時(shí)。

1.3GTV-N的勾畫淋巴結(jié)有否轉(zhuǎn)移是評(píng)價(jià)食管癌分期及預(yù)后的重要指標(biāo)。正確的勾畫GTV-N也是提高放療效果的關(guān)鍵。目前CT是診斷縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移常用方法，其診斷標(biāo)準(zhǔn)主要根據(jù)：(1)淋巴結(jié)短軸直徑≥10 mm；(2)局部多個(gè)淋巴結(jié)或淋巴結(jié)融合；(3)出現(xiàn)氣管食管溝淋巴結(jié)；(4)淋巴結(jié)內(nèi)存在壞死。但是僅僅依賴于CT 表現(xiàn)如直徑大小及形態(tài)學(xué)分析，有時(shí)很難區(qū)分是炎癥或轉(zhuǎn)移等因素造成的腫大淋巴結(jié)。PET-CT可以更好的判定食管癌的縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。郭洪波等[16]根據(jù)術(shù)后病理結(jié)果比較了PET-CT和CT確定GTV-N的價(jià)值，結(jié)果顯示，PET-CT確定GTV-N的準(zhǔn)確率高于CT(P=0.041)。

2 臨床靶區(qū)(CTV)的勾畫

2.1定義根據(jù)ICRU第50、第62號(hào)報(bào)告，CTV應(yīng)包括GTV和臨床上可疑但未被證實(shí)的亞臨床惡性病變侵犯的范圍[1]。對(duì)于食管癌，其CTV應(yīng)包括原發(fā)腫瘤，亞臨床病灶和淋巴結(jié)預(yù)防照射區(qū)。具體而言，即：(食管原發(fā)灶)GTV-T至CTV-T的外擴(kuò)范圍；GTV-N至CTV-N的外擴(kuò)范圍；是否行淋巴引流區(qū)的照射以及照射范圍。目前，具體的勾畫尚無完全統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，甚至有一定的差異。因此，勾畫CTV比勾畫GTV和大部分放療危及器官(OAR)更復(fù)雜，此時(shí)，與其說是科學(xué)，還不如說是一門藝術(shù)[17]。

2.2CTV-T的勾畫由于食管癌多中心起源病灶以及跳躍式轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，在國際上對(duì)CTV-T的勾畫上一度采取了較大的照射野。然而結(jié)果顯示，照射野擴(kuò)大化并未提高腫瘤的局部控制率和患者的生存率，反而會(huì)為患者帶來不可耐受的毒性反應(yīng)。既然擴(kuò)大照射野對(duì)食管癌患者無明顯獲益，故臨床上有學(xué)者采用較小的外擴(kuò)范圍。如Button等[18]回顧性分析了145例接受放療的食管癌患者，CTV為GTV上下外擴(kuò)2 cm、軸向外擴(kuò)1 cm，結(jié)果顯示野內(nèi)復(fù)發(fā)率為96%。說明CTV外擴(kuò)范圍縮小并不會(huì)降低局部控制率，縮小照射野可以更好地保護(hù)腫瘤周圍正常組織。但是，食管癌CTV-T的勾畫可能具有一定的盲目性。因?yàn)槟壳吧腥狈σ环N能夠準(zhǔn)確檢測出食管癌亞臨床病灶的手段和方法，只能根據(jù)術(shù)后病理學(xué)資料來判斷。Song等[19]運(yùn)用病理連續(xù)切片的方法對(duì)食管癌亞臨床病灶進(jìn)行研究后提出，CTV的邊界為GTV上端外擴(kuò)3 cm，下端外擴(kuò)4 cm，才能包括95%的亞臨床病灶；GTV上端外擴(kuò)3 cm，下端外擴(kuò)3cm，才能包括90%的亞臨床病灶。但是病理切片也有其局限性，由于術(shù)后離體標(biāo)本有一定的收縮性，故病理檢測出的病變范圍及距離與實(shí)際仍有一定程度的誤差。

2.3CTV-N的勾畫由于食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的個(gè)數(shù)及部位對(duì)預(yù)后的重要性，故2009年第七版國際食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)將其同時(shí)納入分期當(dāng)中。但是淋巴結(jié)外侵是否存在CTV以及CTV可能的范圍應(yīng)該為多大，目前尚缺乏數(shù)據(jù)。對(duì)于診斷明確的GTV-N，其外擴(kuò)成CTV-N一般各方向外擴(kuò)0.5 cm。

2.4淋巴引流區(qū)的照射

2.4.1選擇性淋巴引流區(qū)預(yù)防照射 淋巴引流區(qū)預(yù)防照射區(qū)域選擇主要是根據(jù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的規(guī)律來確定預(yù)防照射的范圍。Cheng等[20]對(duì)1893例胸段食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分析中發(fā)現(xiàn)，胸上段食管癌其頸部、上縱隔、中縱隔、下縱隔及腹腔淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率分別為14.6%、29.3%、8.5%、9.8%、7.3%；胸中段食管癌分別為4.3%、5.0%、32.9%、2.5%、14.9%；胸下段食管癌分別為2%、2.2%、15.4%、38.1%、27.5%。Li等[ 21]分析胸部食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律與上述結(jié)果相似，但腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為28.4%，高于頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(9.8%)。因此，在進(jìn)行淋巴結(jié)預(yù)防照射時(shí)，對(duì)不同部位的食管癌有選擇性的包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高的區(qū)域。以此為基礎(chǔ)的淋巴引流區(qū)預(yù)防性照射，其療效和副反應(yīng)如何？祝淑釵等[22]回顧性研究顯示：淋巴引流區(qū)預(yù)防照射并未明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生，盡管頸段和胸上段病變者，預(yù)防性淋巴引流區(qū)照射并未改善局部控制率和生存期(OS)，但是胸中下段病變者預(yù)防野組局部控制率和OS均明顯好于累及野組；此外，相對(duì)早期者能從淋巴引流區(qū)預(yù)防照射中獲益更大。董輝等[23]研究認(rèn)為：選擇性淋巴引流區(qū)預(yù)防照射能降低總失敗率，與以往研究不同的是，還可以明顯減少食管病變局部失敗率，可能與照射時(shí)瘤周亞臨床病灶也得到足夠劑量照射有關(guān)。

2.4.2淋巴結(jié)累及野照射 近年來，有學(xué)者提出了更小的照射范圍，即僅對(duì)陽性淋巴結(jié)累及區(qū)域進(jìn)行照射，目的在于更好的降低放療副反應(yīng)發(fā)生的概率及程度。但是較小的照射野是否會(huì)導(dǎo)致局部失敗風(fēng)險(xiǎn)加大？一項(xiàng)前瞻性的隨機(jī)臨床研究顯示[24]：選擇性淋巴區(qū)域照射野組(擴(kuò)大野組)較淋巴累及野組在總生存率、無瘤生存率、局部控制率方面未顯示出明顯優(yōu)勢，且放射性食管炎及放射性肺炎發(fā)生率高。李多杰等[25]認(rèn)為：采用累及野的照射在生存率、局部控制率方面和擴(kuò)大野組相似，野內(nèi)復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是治療失敗的主要原因，局部晚期食管癌患者行累及野放療是安全的。但上述為小樣本的隨機(jī)對(duì)照和回顧性研究，病例數(shù)較少，目前還缺乏前瞻性、大樣本的多中心的隨機(jī)對(duì)照研究來進(jìn)一步證實(shí)累及野照射的可行性。

總之，目前食管癌CTV的勾畫和確定沒有一個(gè)明確而統(tǒng)一的意見。但勾畫一個(gè)合理的CTV，其最精確的方法是結(jié)合PET-CT、內(nèi)鏡超聲(EUS)等先進(jìn)的影像技術(shù)，同時(shí)基于腫瘤特征如病理類型、不同分期、T分期、病變長度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等來檢查和預(yù)測出亞臨床病變[ 26]。

3 計(jì)劃靶區(qū)(PTV)的勾畫

3.1定義PTV是指由于放療擺位、治療中靶區(qū)位置和靶區(qū)體積變化等因素引起的擴(kuò)大照射的范圍。在ICRU62號(hào)報(bào)告中，實(shí)際上涉及到2個(gè)概念：內(nèi)邊界(IM)和擺位邊界(SM)。IM是指由于呼吸或器官運(yùn)動(dòng)或照射中CTV體積和形狀變化所引起的CTV邊界運(yùn)動(dòng)的范圍，內(nèi)邊界的范圍定義為內(nèi)靶區(qū)(ITV)。SM是指患者坐標(biāo)系通過治療擺位轉(zhuǎn)換到治療機(jī)坐標(biāo)系中，以及治療機(jī)照射野位置的變化等因素引起的擴(kuò)大照射的組織范圍，擺位邊界的范圍稱為計(jì)劃靶區(qū)(PTV)。簡單的說，由CTV擴(kuò)大至PTV，其外放邊界應(yīng)包括IM和SM，其目的就是解決在放射治療時(shí)由于體內(nèi)器官生理運(yùn)動(dòng)和治療重復(fù)性產(chǎn)生的誤差。

3.2IM對(duì)于食管癌而言，呼吸運(yùn)動(dòng)，心臟搏動(dòng)，膈肌及胃腸運(yùn)動(dòng)以及食管蠕動(dòng)是決定內(nèi)邊界的主要因素。食管是長跨度的肌形管狀器官，各段食管腫瘤其內(nèi)邊界的范圍在縱隔內(nèi)的不同位置所受到的上述因素影響有所不同。王瑋等[27]對(duì)65例胸段食管癌采用4D-CT掃描進(jìn)行測量，結(jié)果顯示：對(duì)于不同部位的食管癌其上下方向位移相似，但前后左右方向下段食管癌的位移要明顯大于上中段；食管腺癌位移大于鱗癌；而腫瘤長度差異僅對(duì)GTV左右方向位移的有影響。針對(duì)各種不同類型的食管癌病例，準(zhǔn)確的確定內(nèi)靶區(qū)范圍，不僅保證了腫瘤靶區(qū)不被漏照同時(shí)也能保護(hù)周圍正常組織。張穎等[28]也認(rèn)為4DCT定位技術(shù)能準(zhǔn)確確定ITV，有效避免靶區(qū)漏照，有望通過提高放療精準(zhǔn)度來提高腫瘤局部控制率。但也有其他學(xué)者提出了不同意見，郭金棟等[29]認(rèn)為4DCT有其局限性，而采用食管超聲放置鈦夾在模擬放療體位下采集圖像，能真實(shí)而充分地反映食管腫瘤的動(dòng)度規(guī)律。目前，越來越多的學(xué)者關(guān)注內(nèi)靶區(qū)范圍問題，期待著更多的研究數(shù)據(jù)來確定內(nèi)靶區(qū)范圍。

3.3SM近年來，隨著圖像引導(dǎo)擺位誤差校正技術(shù)的普及，擺位誤差所致靶區(qū)位移顯著減少，但食管癌病變的部位、放療的周期也影響了擺位誤差的數(shù)值。尚凱等[30]使用CBCT測量食管癌IGRT中的擺位誤差，結(jié)果顯示：不同部位食管癌在x、y、z軸向外擴(kuò)范圍應(yīng)有所不同；治療前期擺位誤差可考慮用于指導(dǎo)后續(xù)治療，治療后期患者x、z軸向療前擺位誤差變大，建議自第5周時(shí)更換體膜進(jìn)行模擬定位，重新制定治療計(jì)劃。擺位誤差主要包括系統(tǒng)誤差和隨機(jī)誤差，既有規(guī)律性，又有偶然性。對(duì)于擺位誤差所需要的邊界，各放療中心應(yīng)根據(jù)具體情況而定。

綜上所述，食管癌的放射治療已進(jìn)入精確照射時(shí)代。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，食管癌靶區(qū)的勾畫亦會(huì)不斷的完善，從而使更多的患者從精確放射治療中獲益。