替加環(huán)素挽救性治療血液病合并重癥感染患者的療效及安全性分析

夏 亮 鮑 靜 夏瑞祥

血液病患者因原發(fā)病、化療、異基因造血干細(xì)胞移植及使用免疫抑制劑治療等導(dǎo)致基礎(chǔ)免疫功能低下，為耐藥菌感染高危人群，及時(shí)有效的抗感染治療對(duì)于挽救患者生命至關(guān)重要。既往研究[1-2]表明，耐碳青霉烯G-菌感染患者病死率可達(dá)18.90%～48.00%，在粒缺伴發(fā)熱患者甚至高達(dá)69%。替加環(huán)素為首個(gè)應(yīng)用于臨床的甘氨酰四環(huán)素類抗菌藥物，對(duì)多數(shù)G+需氧菌、G-需氧菌、厭氧菌及不典型病原體均具有良好抗菌活性，近年來用于臨床挽救性抗感染治療取得了較好的治療效果。本研究回顧性分析安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科收治的27例血液病合并重癥感染患者的臨床資料，評(píng)估替加環(huán)素挽救性抗感染治療的療效及安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科2015年8月至2018年1月收治的27例血液病合并感染患者為研究對(duì)象，應(yīng)用替加環(huán)素前使用含碳青霉烯類抗感染方案治療無效基礎(chǔ)上換用替加環(huán)素(輝瑞，美國)挽救性抗感染治療，回顧性分析患者的臨床資料。排除非合并血液病、替加環(huán)素使用時(shí)間不足3 d的患者。

1.2 治療方案 16例患者使用常規(guī)劑量治療(50 mg，每12小時(shí)1次，靜脈滴注，首劑加倍)，11例確診多藥耐藥(multi-drug resistance,MDR)菌感染或高度疑似患者使用加倍劑量(100 mg，每12小時(shí)1次，靜脈滴注)治療。所有患者均聯(lián)合使用其他抗菌藥物，包括：亞胺培南/西司他丁、美羅培南、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉、哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉、丁胺卡那霉素、利奈唑胺。替加環(huán)素使用天數(shù)4～32 d，中位使用天數(shù)10 d。

1.3 療效判定 根據(jù)衛(wèi)生部2004年頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》進(jìn)行療效判定：①痊愈,患者臨床癥狀和體征全部消失，并且實(shí)驗(yàn)室檢查無異常；②顯效,患者臨床癥狀和體征明顯改善，并且實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果明顯好轉(zhuǎn)；③有效,患者臨床癥狀和體征有所改善，并且實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果有所好轉(zhuǎn)；④無效,患者臨床體征和癥狀沒有任何改善，甚至有惡化趨勢?？傆行槿?、顯效與有效之和。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 27例患者中位年齡47(15～74)歲，男性14例，女性13例，其中急性髓系白血病9例，骨髓增生異常綜合征5例，異基因造血干細(xì)胞術(shù)后5例，急性淋巴細(xì)胞白血病3例，非霍奇金淋巴瘤3例，慢性淋巴細(xì)胞白血病1例，免疫性血小板減少癥1例。粒細(xì)胞缺乏患者15例，非粒細(xì)胞缺乏患者12例；經(jīng)驗(yàn)性治療患者19例，目標(biāo)治療患者8例。25例(92.59%)患者合并肺部感染，5例(18.51%)合并腹腔感染，3例(11.11%)合并血流感染。2例(7.41%)既往合并2型糖尿病，2例(7.41%)合并高血壓病，2例(7.41%)合并腦梗死，1例(3.70%)合并肺結(jié)核，1例(3.70%)合并閉塞性細(xì)支氣管炎。

2.2 療效評(píng)估 27例患者中，18例治療有效，其中痊愈7例(25.93%)，顯效5例(18.52%)，有效6例(22.22%)，總有效率為66.67%。體溫恢復(fù)至正常的中位時(shí)間為3.5(1～10)d。16例常規(guī)劑量患者總有效率為68.75%(11/16)，11例加倍劑量患者總有效率為63.64%(7/11)，不同劑量患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.310)。11例常規(guī)劑量有效患者退熱時(shí)間(3.91±2.81)d，7例加倍劑量有效患者退熱時(shí)間為(4.63±2.50)d，不同劑量患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.567)。19例經(jīng)驗(yàn)性治療患者總有效率為68.42%(13/19)，8例目標(biāo)治療患者總有效率為62.50%(5/8)，不同治療患者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.320)。15例粒細(xì)胞缺乏患者總有效率為53.33%(8/15)，12例非粒細(xì)胞缺乏患者總有效率為83.33%(10/12)，總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.090)。2例更換替加環(huán)素治療初始有效患者，1例因原發(fā)病未緩解合并顱內(nèi)出血死亡，1例其后再次出現(xiàn)新發(fā)感染。治療失敗患者中，2例血培養(yǎng)證實(shí)為念珠菌敗血癥，調(diào)整抗感染治療方案后，1例死亡，1例痊愈。

2.3 病原學(xué)檢查 27例患者中，共13例檢出病原菌28株，其中痰培養(yǎng)22株、血培養(yǎng)3株、尿培養(yǎng)2株、咽拭子培養(yǎng)1株。G-菌占85.71%(24/28)，真菌占10.71%(3/28)，G+菌占3.57%(1/28)。主要菌株為肺炎克雷伯桿菌12株(42.86%)，陰溝腸桿菌3株(10.71%)，鮑曼不動(dòng)桿菌2株(7.14%)，銅綠假單胞菌2株(7.14%)。28株病原菌中MDR菌9株，產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶(extended spectyumβ lactamase，ESBLs)菌3株。MDR菌包括肺炎克雷伯菌6株、鮑曼不動(dòng)桿菌2株、產(chǎn)酸克雷伯菌1株，除1株未做藥敏試驗(yàn)外，均對(duì)替加環(huán)素敏感。MDR菌對(duì)亞胺培南/西司他丁鈉、頭孢哌酮/舒巴坦耐藥，對(duì)哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉中介或耐藥。3株ESBLs菌均為肺炎克雷伯菌，對(duì)替加環(huán)素、亞胺培南/西司他丁鈉均敏感，2株對(duì)頭孢哌酮/舒巴坦敏感，1株未做藥敏，2株對(duì)哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉敏感，1株中介。

2.4 不良反應(yīng) 6例患者發(fā)生不良反應(yīng)，不良反應(yīng)總發(fā)生率為22.22%，包括胃腸道反應(yīng)3例(11.11%)，心律失常2例(7.41%)，膽紅素升高1例(3.70%)。16例常規(guī)劑量患者中，3例(18.75%)發(fā)生不良反應(yīng)，包括腹痛伴嘔吐1例，腹瀉1例，膽紅素輕度升高1例，患者均可耐受，停藥后癥狀消失。11例加倍劑量患者3例(27.27%)發(fā)生不良反應(yīng)，包括心房撲動(dòng)1例，心房顫動(dòng)1例，惡心嘔吐1例，合并心律失?；颊呓?jīng)抗心律失常治療后好轉(zhuǎn)，停藥后癥狀消失。不同劑量患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.250)。

3 討論

碳青霉烯類抗菌藥物是血液病合并重癥感染常用選擇之一，但近年來研究表明耐藥率正呈上升趨勢。2005～2010年歐洲抗菌藥物耐藥監(jiān)測網(wǎng)年對(duì)18家醫(yī)院分離到的耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌株(Carbapenems resistant klebsiella pneumoniae，KPC)進(jìn)行監(jiān)測的結(jié)果表明KPC發(fā)生率正迅速上升[3]，國內(nèi)研究[4]亦表明KPC檢出率逐年升高。

替加環(huán)素常規(guī)劑量為50 mg，每12小時(shí)1次,首劑加倍。針對(duì)耐藥菌感染，有指南認(rèn)為加倍劑量(100 mg，每12小時(shí)1次)可能更為合適[5-6]，因此我院對(duì)MDR菌感染或高度疑似患者研究使用了加倍劑量。除對(duì)銅綠假單胞菌天然耐藥外，替加環(huán)素對(duì)多數(shù)MDR菌均具有較高抗菌活性，體外試驗(yàn)對(duì)MDR G-菌、G+菌、厭氧菌抗菌活性優(yōu)于碳青霉烯類、哌拉西林/他唑巴坦、萬古霉素、利奈唑胺[7-9]。本研究患者替加環(huán)素治療總有效率為66.67%，中位退熱時(shí)間3.5 d，顯示了較高療效及較快起效時(shí)間，但研究并未觀察到加倍劑量具有更高療效，可能與部分患者原發(fā)病不能緩解,導(dǎo)致感染反復(fù)有關(guān)，此外部分患者合并真菌感染亦影響了療效判定。

本研究部分患者未獲得病原學(xué)結(jié)果，但替加環(huán)素亦取得較為滿意療效。吳玉紅等[10]對(duì)85例血液病患者使用替加環(huán)素治療，結(jié)果表明經(jīng)驗(yàn)性治療有效率為72.3%，目標(biāo)治療有效率為73.2%，均取得較好療效。本研究經(jīng)驗(yàn)性治療總有效率為68.75%，目標(biāo)治療總有效率為63.63%，略低于上述報(bào)道，提示替加環(huán)素經(jīng)驗(yàn)性治療及目標(biāo)治療均具有較好療效。本研究發(fā)現(xiàn)非粒細(xì)胞缺乏患者總有效率高于粒細(xì)胞缺乏患者,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，提示粒細(xì)胞缺乏可能是導(dǎo)致患者治療失敗的重要原因之一。

本研究共分離病病原菌株28株，其中MDR菌9株，ESBLs菌3株，共占42.86%，最常見致病菌為肺炎克雷伯菌，藥敏試驗(yàn)提示MDR菌對(duì)碳青霉烯類抗菌藥物均耐藥，但對(duì)替加環(huán)素均敏感。上述結(jié)果提示G-桿菌目前仍為血液科最常見MDR菌。

替加環(huán)素常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、腹瀉等。本研究患者的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)、心律失常、膽紅素升高1例，其中心律失常為不常見不良反應(yīng)，均出現(xiàn)在加倍劑量患者，是否與之相關(guān)尚不明確。

綜上所述，目前血液病患者細(xì)菌感染仍以G-菌為主，且耐碳青霉烯G-菌問題正日益突出。針對(duì)此類患者，替加環(huán)素體外試驗(yàn)敏感性高，實(shí)際治療過程中療效確切，安全性較高。