色素障礙性皮膚病與黑素瘤相關(guān)性的研究進(jìn)展

許海霞，柴 莉 綜述,康曉靜 審校

色素障礙性皮膚病主要由黑素細(xì)胞功能障礙、數(shù)目異?；蚴珊谒丶?xì)胞沉積所致。黑素瘤是源于皮膚黑素細(xì)胞的惡性腫瘤，以高致死率及高轉(zhuǎn)移率為特征。黑素瘤的發(fā)病率逐年上升，在發(fā)生轉(zhuǎn)移后，2年生存率不足15%，5年生存率不足5%[1]。近年研究[2]顯示，伴發(fā)白癜風(fēng)、暈痣和Vogt-小柳-原田(Vogt-Koyanagi-Harada, VKH)綜合征的黑素瘤患者往往可以出現(xiàn)腫瘤消退或長期緩解，而伴發(fā)腫瘤樣黑變病的患者多伴隨黑素瘤的轉(zhuǎn)移。闡明黑素瘤伴發(fā)色素障礙性皮膚病的臨床特征與組織病理學(xué)特征以及發(fā)病機(jī)制，有助于黑素瘤患者進(jìn)一步治療及預(yù)后評估。

1 白癜風(fēng)與黑素瘤

1.1臨床特征與組織病理學(xué)特征白癜風(fēng)是一種常見的后天性局限性或泛發(fā)性皮膚色素脫失疾病，由黑素細(xì)胞功能障礙、數(shù)目異常所致，可繼發(fā)于多種免疫相關(guān)疾病，如甲狀腺疾病、糖尿病、黑素瘤等[3]。黑素瘤患者伴發(fā)白癜風(fēng)主要表現(xiàn)為腫瘤(原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶)內(nèi)的色素減退、腫瘤周圍的黑素缺失或遠(yuǎn)隔腫瘤部位發(fā)生的白斑。黑素瘤患者發(fā)生的白斑是否可稱為白癜風(fēng)目前仍存在爭議。有學(xué)者認(rèn)為黑素瘤伴發(fā)白斑病的患者的年齡較大、男女患病率無差異(而白癜風(fēng)多發(fā)于年輕女性)，因而認(rèn)為二者存在差異[2]。Lommerts et al[4]通過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二者的組織病理及免疫病理檢查結(jié)果是相同的，因而認(rèn)為黑素瘤并發(fā)的白斑就是白癜風(fēng)。

黑素瘤伴發(fā)白癜風(fēng)多發(fā)生于免疫治療或生物治療后，且白癜風(fēng)的出現(xiàn)多預(yù)示著預(yù)后較好。De et al[5]研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)用Ipilimumab治療的黑素瘤患者中，白癜風(fēng)發(fā)病率約2%～11%，高于其在普通人群中的發(fā)病率(0.5%～2%)，且伴發(fā)白癜風(fēng)的患者預(yù)后明顯高于未伴發(fā)白癜風(fēng)的患者。Teulings et al[6]對139個治療組(包括11個免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療組，84個DNA疫苗治療組，28個免疫抗體治療組，16個過繼性免疫治療組)中的5 737例Ⅲ、Ⅳ期黑素瘤患者的預(yù)后研究發(fā)現(xiàn)，約3.4%的患者伴發(fā)白癜風(fēng)，與未伴發(fā)白癜風(fēng)患者比較，伴發(fā)者有較高的無病生存期(HR=0.51,95%CI:0.32～0.82,P<0.005)及總存活期 (HR=0.25,95%CI:0.10～0.61,P<0.003)。

黑素瘤伴發(fā)白癜風(fēng)的組織病理學(xué)特點(diǎn)是白斑部位黑素的逐漸消退、黑素細(xì)胞的破壞以及以CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CD8+CTLs)為主的炎性浸潤，間接說明CD8+CTLs介導(dǎo)的自身免疫機(jī)制在黑素瘤相關(guān)白癜風(fēng)中發(fā)揮重要作用[7]。研究[8]顯示這些CD8+CTLs為黑素細(xì)胞特異性CTLs，主要作用于黑素瘤細(xì)胞和黑素細(xì)胞表面的共同抗原，如Melan-A/MART-1、TRP-1、TRP-2、酪氨酸酶、gp100等。這些CD8+CTLs是不進(jìn)行淋巴細(xì)胞循環(huán)的T細(xì)胞，其表面高表達(dá)CD103、CLA，是T淋巴細(xì)胞浸潤及發(fā)揮免疫效應(yīng)的重要介質(zhì)。CLA 是浸潤皮膚的記憶 T 細(xì)胞表面表達(dá)的一種獨(dú)特的皮膚歸巢受體,其配體為 E-選擇素，由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生。目前認(rèn)為 CLA 與 E-選擇素的相互作用介導(dǎo)了 T 細(xì)胞在血管內(nèi)皮的黏附，是細(xì)胞毒性T 細(xì)胞浸潤皮膚的關(guān)鍵介質(zhì)[7]。

1.2發(fā)病機(jī)制機(jī)體針對黑素瘤和黑素細(xì)胞共同抗原的自身免疫反應(yīng)(包括體液免疫和細(xì)胞免疫)被認(rèn)為是黑素瘤伴發(fā)白癜風(fēng)的重要機(jī)制。近年來，抗黑素細(xì)胞表面抗原的自身抗體在黑素瘤患者血清中被發(fā)現(xiàn)，這些抗體可識別TRP-1、TRP-2，并且抗體總水平已被證實(shí)與黑素瘤伴發(fā)的白癜風(fēng)相關(guān)。然而與白癜風(fēng)患者比較，黑素瘤伴發(fā)白癜風(fēng)患者體內(nèi)的自身抗體作用很微小，越來越多的證據(jù)指出細(xì)胞免疫反應(yīng)起到重要作用[9]。Yee et al[10]在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，將Melan-A/MART-1特異性CD8+CTLs輸入黑素瘤患者體內(nèi)后，患者出現(xiàn)白癜風(fēng)樣色素脫失斑塊，對白斑部位皮損進(jìn)行組織活檢發(fā)現(xiàn)有大量Melan-A/MART-1特異性CD8+CTLs浸潤，與之前輸入的T細(xì)胞相同，并且皮損部位MART-1表達(dá)缺失，間接說明抗原特異性CD8+CTLs可破壞黑素細(xì)胞。

普通人體內(nèi)的T細(xì)胞對黑素細(xì)胞表面抗原具有耐受性，而在黑素瘤患者體內(nèi)，這免疫耐受則被打破了,這可能是黑素瘤患者白癜風(fēng)發(fā)病率高于普通人群的原因。Byrne et al[9]通過黑素瘤小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，打破免疫耐受的方法有三種，一是有足夠的炎癥刺激，如手術(shù)創(chuàng)傷產(chǎn)生的非特異性炎癥被認(rèn)為是誘發(fā)白癜風(fēng)的重要因素；二是改變黑素細(xì)胞表面分化抗原，如抗腫瘤免疫治療藥物DNA疫苗可改變gp100、TRP-1及TRP-2，產(chǎn)生異源gp100、強(qiáng)化TRP-1和隨機(jī)突變的TRP-2；三是通過消耗小鼠體內(nèi)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，如CD4抗體藥物治療黑素瘤可消耗小鼠體內(nèi)Treg 細(xì)胞，從而打破T細(xì)胞對TRP-2和gp100的耐受。

2 暈痣與黑素瘤

2.1臨床特征與組織病理學(xué)特征暈痣又稱為離心性后天性白斑，主要表現(xiàn)為以色素痣為中心的色素脫失環(huán)。黑素瘤伴發(fā)暈痣者較少見，部分或完全的色素脫失環(huán)可以發(fā)生在黑素瘤的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶周圍的正常皮膚。暈痣是一種自發(fā)消退的自身免疫性疾病，暈痣的發(fā)生標(biāo)志著機(jī)體存在針對黑素細(xì)胞和黑素瘤細(xì)胞共同抗原的細(xì)胞和體液免疫應(yīng)答[11]。免疫應(yīng)答可針對腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤作用，而黑素瘤是一種免疫應(yīng)答被激活后便可自發(fā)消退的腫瘤，因此暈痣的出現(xiàn)通常被認(rèn)為是積極的預(yù)后標(biāo)志[12]。黑素瘤伴發(fā)暈痣的組織病理學(xué)特征與白癜風(fēng)相似，為黑素的逐漸消退和消失以及CD8+CTLs為主的炎性浸潤，唯一不同的是在黑素瘤的周圍脫色環(huán)存在纖維化。

2.2發(fā)病機(jī)制黑素瘤伴發(fā)暈痣的發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能是CD8+CTLs介導(dǎo)的針對痣中黑素細(xì)胞和黑素瘤細(xì)胞共同抗原的細(xì)胞免疫應(yīng)答，或者是存在于患者血清中的抗黑素瘤胞質(zhì)抗原的抗體產(chǎn)生的體液免疫應(yīng)答。由于暈痣的發(fā)病機(jī)制及組織病理學(xué)特征與白癜風(fēng)相似，因此有學(xué)者認(rèn)為暈痣是白癜風(fēng)的特殊類型，但也有學(xué)者認(rèn)為二者存在差異。Ding et al[13]在對白癜風(fēng)及暈痣周圍黑素細(xì)胞線粒體超微結(jié)構(gòu)的研究中發(fā)現(xiàn)，正常皮膚和暈痣周圍的黑素細(xì)胞含有大量線粒體，這些線粒體結(jié)構(gòu)正常，密集排列，而活動期白癜風(fēng)皮損周圍的黑素細(xì)胞內(nèi)線粒體結(jié)構(gòu)紊亂，形態(tài)不規(guī)則，大小不一，因此作者認(rèn)為不同線粒體形態(tài)改變揭示了白癜風(fēng)和暈痣的不同致病機(jī)制。

3 Vogt -小柳-原田綜合征與黑素瘤

3.1臨床特征與組織病理學(xué)特征Vogt -小柳-原田綜合征，又稱Vogt-Koyanagi-Harada(VKH)綜合征，是一種罕見的多系統(tǒng)疾病，主要臨床表現(xiàn)為雙側(cè)眼色素層炎、白發(fā)、白癜風(fēng)、脫發(fā)、聽覺障礙和無菌性腦膜炎等[14]。疾病初期以神經(jīng)癥狀為主，隨后可出現(xiàn)眼部癥狀及局部或彌漫性斑狀脫發(fā)和白癜風(fēng)，因此VKH綜合征也被認(rèn)為是發(fā)生在其他含黑素細(xì)胞器官的白癜風(fēng)。有研究[5]顯示，VKH綜合征可與糖尿病、甲狀腺功能減退和黑素瘤等疾病伴發(fā)。Grosson et al[15]報道過一例轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者在應(yīng)用Ipilimumab治療一年后出現(xiàn)VKH綜合征，隨后出現(xiàn)皮膚白癜風(fēng)樣色素減退等癥狀，在伴發(fā)VKH綜合征后一年未出現(xiàn)新的轉(zhuǎn)移灶。以此作者認(rèn)為，VKH綜合征的出現(xiàn)是黑素瘤積極的預(yù)后標(biāo)志。組織病理學(xué)特征為大量CD4+CTLs浸潤。

3.2發(fā)病機(jī)制VKH綜合征的發(fā)病機(jī)制尚不明確，多數(shù)研究認(rèn)為與人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)系統(tǒng)密切相關(guān)。隨著Epstein-Barr病毒及巨細(xì)胞病毒在VKH綜合征患者玻璃體中被發(fā)現(xiàn)，病毒感染后觸發(fā)易感個體對黑素細(xì)胞抗原的自身免疫反應(yīng)被認(rèn)為是VKH綜合征的重要發(fā)病機(jī)制[16]。這種自身免疫機(jī)制可分為HLA相關(guān)免疫機(jī)制和非HLA相關(guān)免疫機(jī)制[17]。

非HLA相關(guān)免疫機(jī)制主要是CD4+CTLs針對黑素細(xì)胞抗原產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。HLA相關(guān)免疫機(jī)制是發(fā)生在VKH綜合征易感基因(如HLA-DR4/DRw53、HLA-DRB1*0405)高頻出現(xiàn)的基礎(chǔ)上，產(chǎn)生針對黑素細(xì)胞抗原的自身免疫反應(yīng)。有研究[15]顯示，HLA基因變異的VKH綜合征患者體內(nèi)還存在針對黑素細(xì)胞相關(guān)抗原的自身免疫反應(yīng)，如HLA-DRB1*0405陽性VKH綜合征患者體內(nèi)的T細(xì)胞可識別黑素瘤細(xì)胞表面抗原酪氨酸酶和gp100，并參與了腫瘤的回歸，這可能是黑素瘤伴發(fā)VKH綜合征可獲得長期緩解的重要原因。Otani et al[18]在研究中發(fā)現(xiàn)抗KU-MEL-1抗體(KU-MEL-1是高表達(dá)于黑素瘤細(xì)胞及黑素瘤組織的抗原)與HLA-DRB1*0405陽性VKH綜合征患者顯著相關(guān)，并且認(rèn)為KU-MEL-1特異性CD4+CTLs是黑素瘤伴發(fā)VKH綜合征的發(fā)病機(jī)制之一。

4 腫瘤樣黑變病與黑素瘤

4.1臨床特征與組織病理學(xué)特征腫瘤樣黑變病多發(fā)生于轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者，主要臨床特征為灰色、藍(lán)色或黑色彌漫性或局限性色素沉著于皮膚、內(nèi)臟，好發(fā)于曝光部位，少數(shù)患者可伴黑素尿、黑痰。不僅是皮膚來源的轉(zhuǎn)移性黑素瘤可引起此病，黏膜來源的黑素瘤也可致病。腫瘤樣黑變病多為轉(zhuǎn)移征兆，患者預(yù)后差，學(xué)者認(rèn)為黑素瘤伴發(fā)腫瘤樣黑變病的患者應(yīng)該歸類為高風(fēng)險的黑素瘤，而不應(yīng)等到患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移后才給予重視[19]。組織病理學(xué)特征為大量噬黑素細(xì)胞浸潤于真皮血管周圍及皮下脂肪組織中，伴表皮及真皮淺層血管增生，免疫組化表達(dá)CD68，不表達(dá)S-100、HMB-45和Melan-A/MART-1[20]。

4.2發(fā)病機(jī)制腫瘤樣黑變病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為是由血流轉(zhuǎn)移到皮膚和內(nèi)臟的腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生黑色素，并廣泛彌散、沉積于巨噬細(xì)胞中，從而形成局限或彌漫的色素沉著[5]。也有學(xué)者認(rèn)為腫瘤樣黑變病是黑素瘤短暫回歸的表現(xiàn)，將腫瘤樣黑變病歸類到原發(fā)“消退性”黑素瘤中[21]。黑色素瘤的回歸是一種復(fù)雜的現(xiàn)象，其發(fā)生機(jī)制主要是基于T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，也有學(xué)者認(rèn)為抗腫瘤免疫治療是黑素瘤回歸的重要誘因，如應(yīng)用Ipilimumab治療黑素瘤時，部分患者可伴發(fā)腫瘤樣黑變病[22]。盡管腫瘤樣黑變病被認(rèn)為是黑素瘤的回歸，但其潛在病變的性質(zhì)尚不清楚，而臨床管理、病理分期和治療方案等方面仍有許多問題有待研究。

5 結(jié)語

綜上，在黑素瘤發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移過程中均可發(fā)生色素障礙性皮膚病。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為白癜風(fēng)、暈痣或Vogt -小柳-原田綜合征的出現(xiàn)是機(jī)體發(fā)生抗腫瘤反應(yīng)的標(biāo)志，多提示預(yù)后積極；而伴發(fā)腫瘤樣黑變病多伴隨黑素瘤的轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。目前，除自身免疫外，黑素瘤相關(guān)色素障礙性皮膚病是否存在其他發(fā)病機(jī)制尚不清楚。通過對黑素瘤相關(guān)色素障礙性皮膚病的深入研究，為黑素瘤的治療及預(yù)后評估提供新思路。