事件相關(guān)電位P300在神經(jīng)疾病伴認(rèn)知功能障礙中的應(yīng)用進(jìn)展

王小玉 張 干 苗 青

事件相關(guān)電位(event-related potential，ERP)P300主要反映認(rèn)知過程中大腦注意、記憶等信息加工過程的電生理變化，目前主要用于認(rèn)知功能評(píng)估，特別是在神經(jīng)及精神疾病中的應(yīng)用。近年來，P300在各種疾病如神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)精神病(各種病因的癡呆、精神分裂癥、抑郁癥)、亨廷頓病、帕金森病、多發(fā)性硬化、腦損傷等中的應(yīng)用越來越廣泛[1]。P300能夠記錄患者的工作記憶、選擇性注意、決策等認(rèn)知和心理加工過程，可快速敏捷地反映出大腦應(yīng)對(duì)刺激時(shí)認(rèn)知功能的綜合加工過程，與人類認(rèn)知功能和神經(jīng)心理活動(dòng)緊密相關(guān)。

認(rèn)知功能障礙是腦高級(jí)功能在加工過程中出現(xiàn)異常，從而影響日常工作，引起學(xué)習(xí)、記憶障礙等嚴(yán)重改變。臨床上，神經(jīng)科多數(shù)器質(zhì)性疾病如癡呆、帕金森病、癲癇、腦外傷、腦卒中等會(huì)引起大腦皮層功能和結(jié)構(gòu)異常，導(dǎo)致認(rèn)知功能損害[2]。隨著人口老齡化的進(jìn)展，神經(jīng)疾病伴認(rèn)知功能障礙的患病率不斷增加，P300在認(rèn)知功能評(píng)估中的應(yīng)用研究也不斷增加[3-5]。但是，由于缺乏客觀的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且神經(jīng)科醫(yī)師對(duì)認(rèn)知障礙的識(shí)別率低，導(dǎo)致神經(jīng)疾病伴認(rèn)知障礙常被忽視，漏診率高，甚至不被治療。認(rèn)知功能障礙不僅影響患者神經(jīng)軀體疾病的預(yù)后及康復(fù)，增加其致殘率和死亡率，而且影響生活質(zhì)量，給患者及其家屬帶來負(fù)擔(dān)和痛苦。因此，早期篩查及診治神經(jīng)疾病伴認(rèn)知功能障礙具有重要意義。本文主要對(duì)P300在神經(jīng)疾病(癡呆、帕金森病、癲癇、腦外傷、腦卒中等)伴認(rèn)知功能障礙中的研究進(jìn)展作一簡(jiǎn)要綜述，以期為早期臨床診治工作提供依據(jù)。

1 P300的定義及特征

ERP主要評(píng)價(jià)感覺、運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知過程中大腦注意、記憶等信息加工的神經(jīng)電生理變化，廣義的ERP波成分較多，由N100、N200、P200、P300、N400、MMN及P600組成。狹義的ERP是指研究最普遍、臨床應(yīng)用最多、最穩(wěn)定的P300。

P300是ERP的主要波形，是在聽覺刺激Oddball模式下誘發(fā)產(chǎn)生的接近300 ms的正性電位，且是可在頭顱表面記錄到的最常見電位，很少受外界物理刺激及人為因素的影響。P300的潛伏期被認(rèn)為是評(píng)價(jià)大腦應(yīng)對(duì)靶刺激時(shí)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的指標(biāo)，可反映認(rèn)知功能效率[6]，對(duì)任務(wù)加工需求和認(rèn)知能力特別敏感。波幅反映了大腦感受傳入刺激信息時(shí)投入資源的多少。

在評(píng)估認(rèn)知信息加工方面，P300相比行為技術(shù)評(píng)測(cè)具有更大的敏感性。研究[7-9]表明，P300波幅的降低及潛伏期的延長(zhǎng)表明認(rèn)知功能的減退，其相關(guān)特征可以作為病理生理機(jī)制的生物標(biāo)記。有學(xué)者[10]指出，在臨床應(yīng)用中，P300潛伏期的相關(guān)應(yīng)用比P300波幅更可靠，可更多用于早期預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙，被認(rèn)為是反映選擇性注意、反應(yīng)速度和即時(shí)記憶的指標(biāo)，在卒中后癡呆的患者中，P300潛伏期的延長(zhǎng)與癡呆患者癥狀的出現(xiàn)密切相關(guān)[11]。而P300波幅的降低可以標(biāo)記抑郁癥發(fā)病中與緩解后的不同狀態(tài)、精神分裂癥病中與病后的特征參數(shù)、疾病遺傳易感性等，從而幫助診斷、預(yù)測(cè)預(yù)后或?yàn)榫窦膊∵x擇最合適的治療方案[7]。

2 P300在神經(jīng)疾病認(rèn)知功能中的應(yīng)用

2.1 帕金森病(parkinson’s disease，PD) PD是一種常發(fā)生于中老年的難治性神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，主要依賴于臨床癥狀的診斷，目前仍沒有具體的診斷指標(biāo)。臨床表現(xiàn)主要為運(yùn)動(dòng)癥狀，此外，常見的如認(rèn)知、情感障礙包括癡呆和抑郁癥等非運(yùn)動(dòng)癥狀亦存在于PD病程中。作為認(rèn)知功能的指標(biāo)，P300越來越多的應(yīng)用于PD中。Nojszewska等[12]研究發(fā)現(xiàn)，P300有助于評(píng)估PD患者的認(rèn)知功能，在評(píng)估輕度認(rèn)知功能損害方面優(yōu)于神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)。P300波形可分為P3a和P3b，P3a是早期出現(xiàn)的分布于額前及中央部位潛伏期在250～400 ms的正相電位，比P3b早60～80 ms，刺激信息足夠突出時(shí)，即使患者的主動(dòng)注意沒有參與，P3a也可反映出前額紋狀體不自覺注意、原始反應(yīng)和記憶信息加工過程[13]。因此，P3a可以作為評(píng)估PD神經(jīng)認(rèn)知功能的生物標(biāo)記。Solís-Vivanco等[1]發(fā)現(xiàn)，相比正常對(duì)照組，在PD患者中，尤其是第二、三期的PD患者，P3a波振幅是顯著降低的。P3a波與PD患者的病程分級(jí)及嚴(yán)重程度有一定的相關(guān)性，可作為評(píng)估疾病進(jìn)展的生物學(xué)指標(biāo)[1]。賀彩紅等[14]發(fā)現(xiàn)，P300與PD患者病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，且與疾病分期有一定的相關(guān)性。因此，P300可以用來了解疾病進(jìn)展，有助于疾病的診治及預(yù)后評(píng)估。

2.2 癡呆 癡呆是老年人最常見的一種慢性疾病。阿爾茨海默病、額顳葉癡呆和血管性癡呆是其最常見病因，認(rèn)知功能障礙是癡呆患者到醫(yī)院就診典型的常見和首發(fā)癥狀。研究[15-16]表明阿爾茨海默病患者P300波幅下降,潛伏期延長(zhǎng)。由于阿爾茨海默病和額顳葉癡呆在臨床癥狀和涉及的腦區(qū)域有部分重疊，所以不易區(qū)分。有學(xué)者[17]指出，與阿爾茨海默病患者相比，額顳葉癡呆患者的P300潛伏期延長(zhǎng)。表明P300可作為區(qū)分、診斷阿爾茨海默病和額顳葉癡呆敏感的生物指標(biāo)。同時(shí)Xu等[18]研究發(fā)現(xiàn)，P300波幅下降,潛伏期延長(zhǎng)亦可區(qū)分血管性癡呆患者和同齡健康人，從而可達(dá)到早期診斷，并提供合適治療方案的目的。

2.3 腦卒中 腦卒中是一種嚴(yán)重危害中老年人健康的常見疾病, 是導(dǎo)致人類死亡的第3位原因。腦卒中患者可表現(xiàn)出長(zhǎng)期的認(rèn)知功能損害，有些則會(huì)發(fā)展為血管性輕度認(rèn)知功能障礙，從而影響患者的生活質(zhì)量。Khedr等[11]采用P300評(píng)估同型半胱氨酸血癥合并腦卒中患者的認(rèn)知功能，取得滿意效果。Korpelainen等[19]研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死患者的P300潛伏期輕度延長(zhǎng)，且延長(zhǎng)程度與患者抑郁癥狀的出現(xiàn)及嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Dejanovic等[4]發(fā)現(xiàn)，腦梗死灶可增加P300潛伏期，降低P300波幅，并揭示了P300潛伏期可作為卒中后認(rèn)知功能恢復(fù)的指標(biāo)。此外，P300潛伏期可作為評(píng)估卒中患者再梗危險(xiǎn)因素的指標(biāo)，并可揭示隨訪患者梗死后基本認(rèn)知加工的恢復(fù)[20]。

2.4 腦外傷 近年來，腦外傷后的認(rèn)知功能障礙和情感障礙的患病率逐漸升高。研究[21]表明，相對(duì)于正常人，腦外傷患者的P300潛伏期延長(zhǎng)，可能與腦外傷后的信息加工過程受損有關(guān)。李茂坤等[22]發(fā)現(xiàn)，輕度腦外傷患者存在認(rèn)知功能損害。P300波幅的延長(zhǎng)與腦損傷的嚴(yán)重程度相關(guān)[23]。Nandrajog等[24]發(fā)現(xiàn)，輕度腦外傷的患者P300波幅降低，潛伏期顯著延長(zhǎng)，且P300潛伏期的延長(zhǎng)程度與腦外傷病程的長(zhǎng)短密切相關(guān)。因此，P300潛伏期的延長(zhǎng)程度可以作為相關(guān)部門腦外傷傷殘鑒定的量化指標(biāo)。

2.5 癲癇 癲癇是神經(jīng)科常見的疾病之一，認(rèn)知障礙是癲癇患者常見的伴隨癥狀。研究[25]發(fā)現(xiàn)，癲癇患者存在不同程度的智能和記憶障礙，相比正常對(duì)照組，癲癇患者的P300潛伏期延長(zhǎng)，波幅降低。在癲癇患者認(rèn)知功能障礙療效評(píng)定方面，皮鳳蘭等[26]發(fā)現(xiàn)，單一抗癲癇藥物拉莫三嗪較其他藥物效果好，對(duì)認(rèn)知功能的損害較輕。

2.6 其他疾病 研究[5]表明，頸動(dòng)脈狹窄與認(rèn)知功能障礙有關(guān)，且認(rèn)知功能障礙的出現(xiàn)早于其他臨床癥狀。頸動(dòng)脈狹窄患者認(rèn)知功能障礙與P300潛伏期延長(zhǎng)有關(guān)，P300可顯示出與蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表同樣的敏感性[27]。急性腦炎是一種少見的偶發(fā)性疾病，P300的潛伏期可以作為腦炎急性期認(rèn)知功能恢復(fù)的指標(biāo)，單純皰疹病毒感染的腦炎患者相比其他類型的腦炎患者顯示出更異常的P300值[28]。Kimiskidis等[29]采用P300聯(lián)合MRI參數(shù)變量評(píng)估多發(fā)性硬化的認(rèn)知功能損害時(shí)發(fā)現(xiàn)，P300能夠把多發(fā)性硬化的不同亞型(繼發(fā)進(jìn)展型重癥肌無力、原發(fā)進(jìn)展型重癥肌無力和復(fù)發(fā)緩解型重癥肌無力)區(qū)分開來。腦小血管病是血管性腦認(rèn)知功能障礙的主要病因，趙曉玲等[30]研究發(fā)現(xiàn)，P300和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)可對(duì)腦小血管病患者進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)價(jià)，并在基層醫(yī)院推廣使用。

3 總結(jié)和展望

ERP，特別是P300以聽覺刺激Oddball模式常應(yīng)用于基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)，尤其是在心理生理的研究領(lǐng)域中取得了重大進(jìn)步，被廣泛用于評(píng)估大腦認(rèn)知加工過程。ERP P300因其操作簡(jiǎn)便、客觀性強(qiáng)、無創(chuàng)性等優(yōu)點(diǎn)在神經(jīng)疾病認(rèn)知功能評(píng)估中得到廣泛應(yīng)用，并受到臨床及國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視。但P300僅能單純的判斷患者是否存在認(rèn)知功能障礙，卻不能確定疾病類型，使其作為診斷指標(biāo)的臨床價(jià)值降低了不少，因此需要更大量的臨床數(shù)據(jù)來證實(shí)。目前，P300評(píng)估神經(jīng)疾病伴認(rèn)知功能障礙在臨床領(lǐng)域的應(yīng)用比較薄弱，其價(jià)值仍需進(jìn)一步探索。

[2] 陶媛媛,孫蓉,宋魯平.認(rèn)知功能障礙評(píng)價(jià)及康復(fù)治療進(jìn)展[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2017,17(5):320-327.

[3] NOJSZEWSKA M,PILCZUK B,ZAKRZEWSKA-PNIEWSKA B,et al.The auditory system involvement in Parkinson disease:electrophysiological and neuropsychological correlations[J].J Clin Neurophysiol,2009,26(6):430-437.

[4] DEJANOVIC M,IVETIC V,NESTOROVIC V,et al.The role of P300 event-related potentials in the cognitive recovery after the stroke[J].Acta Neurol Belg,2015,115(4):589-595.

[5] JACKSON D C,SANDOVAL-GARCIA C,ROCQUE B G,et al.Cognitive deficits in symptomatic and asymptomatic carotid endarterectomy surgical candidates[J].Arch Clin Neuropsychol, 2016,31(1):1-7.

[6] TANG A,SANTESSO D L,SEGALOWITZ S J,et al.Distinguishing shyness and sociability in children: an event-related potential study[J].J Exp Child Psychol,2016,142:291-311.

[7] DELLE-VIGNE D,KORNREICH C,VERBANCK P,et al.The P300 component wave reveals differences in subclinical anxious-depressive states during bimodal oddball tasks:an effect of stimulus congruence[J].Clin Neurophysiol,2015,126(11):2108-2123.

[8] MATHALON D H,FORD J M,PFEFFERBAUM A.Trait and state aspects of P300 amplitude reduction in schizophrenia:a retrospective longitudinal study[J].Biol Psychiatry,2000,47(5):434-449.

[9] KARAASLAN F,GONUL A S,OGUZ A,et al. 300 changes in major depressive disorders with and without psychotic features[J].J Affect Disord,2003,73(3):283-287.

[10]HONG J S,LEE J H,YOON Y H,et al.The assessment of reliability of cognitive evoked potential in normal person[J].Ann Rehabil Med,2013,37(2):263-268.

[11]KHEDR E M,HAMED S A,EL-SHEREEF H K,et al.Cognitive impairment after cerebrovascular stroke:relationship to vascular risk factors[J].Neuropsychiatr Dis Treat,2009,5:103-116.

[12]NOJSZEWSKA M,PILCZUK B,ZAKRZEWSKA-PNIEWSKA B,et al.The auditory system involvement in Parkinson disease:electrophysiological and neuropsychological correlations[J].J Clin Neurophysiol,2009,26(6):430-437.

[13]NIEUWENHUIS S,ASTON-JONES G,COHEN J D.Decision making,the P3,and the locus coeruleus--norepinephrine system.[J].Psychol Bull,2005,131(4):510-532.

[14]賀彩紅,官瑞磊,祁萌萌,等.磁共振波譜分析及P300與帕金森病Hoehn&Yahr分級(jí)的相關(guān)性研究[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志,2017,28(4):450-452.

[15]ASHFORD J W,COBURN K L,ROSE T L,et al.P300 energy loss in aging and Alzheimer's disease[J].J Alzheimers Dis,2011,26 (Suppl 3):229-238.

[16]CHEN L,ZHOU Y,LIU L,et al.Cortical event-related potentials in Alzheimer's disease and frontotemporal lobar degeneration[J].J Neurol Sci,2015,359(1-2):88-93.

[17]WANG P,ZHANG H,HAN L,et al.Cortical function in Alzheimer’s disease and frontotemporal dementia[J].Trans Neurosci, 2016,7(1):116-125.

[18]XU J,SHENG H,LOU W,et al.Approximate entropy analysis of event-related potentials in patients with early vascular dementia[J].J Clin Neurophysiol,2012,29(3):230-236.

[19]KORPELAINEN J T,KAUHANEN M L,TOLONEN U,et al.Auditory P300 event related potential in minor ischemic stroke[J].Acta Neurol Scand,2000,101(3):202-208.

[20]STAHLHUT L,GROTEMEYER K,HUSSTEDT I,et al.The impact of stroke on cognitive processing -a prospective event-related potential study[J].J Neurol Sci,2014,339(1-2):157-163.

[21]REZA M F,IKOMA K,ITO T,et al.N200 latency and P300 amplitude in depressed mood post-traumatic brain injury patients[J].Neuropsychol Rehabil,2007,17(6):723-734.

[22]李茂坤,楊濤,張嵐,等.輕度腦外傷患者彌散張量成像與認(rèn)知功能[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2015(4):229-234.

[23]SOLDATOVIC-STAJIC B,MISIC-PAVKOV G,BOZIC K,et al.Neuropsychological and neurophysiological evaluation of cognitive deficits related to the severity of traumatic brain injury[J].Eur Rev Med Pharmacol Sci,2014,18(11):1632-1637.

[24]NANDRAJOG P,IDRIS Z,AZLEN W N,et al.The use of event related potential (P300) and neuropsychological testing to evaluate cognitive impairment in mild traumatic brain injury patients[J].Asian J Neurosurg,2017,12(3):447-453.

[25]馬建軍,孫翠萍,馮周琴,等.癲癰患者的智能記憶及認(rèn)知電位P300改變[J].中國(guó)心理衛(wèi)生雜志,1994,8(5):217-219.

[26]皮鳳蘭,胡化俠,張渺,等.不同抗癲癇藥物對(duì)新診斷癲癇患者認(rèn)知功能的影響[J].精神醫(yī)學(xué)雜志,2016,29(4):299-301.

[27]張華,張淑平,王小新.無癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者認(rèn)知功能障礙評(píng)估及其危險(xiǎn)因素研究[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué),2017,20(17):2051-2056,2063.

[28]HAHN K,SCHILDMANN E K,BAUMEISTER C,et al.Cognitive impairment after acute encephalitis: an erp study[J].Int J Neurosci,2012,122(11):630-636.

[29]KIMISKIDIS V K,PAPALIAGKAS V,SOTIRAKOGLOU K,et al.Cognitive event-related potentials in multiple sclerosis:correlation with MRI and neuropsychological findings[J].Multiple Sclerosis and Related Disorders,2016,10:192-197.

[30]趙曉玲,劉艷,鄧茜,等.神經(jīng)心理學(xué)測(cè)驗(yàn)聯(lián)合聽覺事件相關(guān)電位P300評(píng)價(jià)老年腦小血管病患者認(rèn)知功能臨床研究[J].中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志,2016,16(11):768-773.