遲發(fā)性運動障礙與DNA甲基化之間關(guān)系的研究進展

韓佳睿 張?zhí)O 張媛

摘 要：DNA甲基化是最常見的表觀遺傳學(xué)修飾之一，異常的甲基化影響基因的轉(zhuǎn)錄和表達。有研究表明DNA甲基化可能在精神疾病的發(fā)生機制中發(fā)揮著很大的作用。本文通過綜述遲發(fā)性運動障礙的研究進展及DNA甲基化可能發(fā)揮的作用，為預(yù)測TD的發(fā)生發(fā)展及臨床治療和預(yù)防提供理論依據(jù)。

關(guān)鍵詞：DNA甲基化；精神分裂癥；遲發(fā)性運動障礙

中圖分類號：R741.02 文獻標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.20.010

文章編號：1006-1959（2018）20-0032-04

Abstract：DNA methylation is one of the most common epigenetic modifications，and abnormal methylation affects gene transcription and expression.Studies have shown that DNA methylation may play a large role in the mechanism of mental illness.This article provides a theoretical basis for predicting the occurrence and development of TD and clinical treatment and prevention by reviewing the research progress of tardive dyskinesia and the possible role of DNA methylation.

Key words：DNA methylation；Schizophrenia；Tardive dyskinesia

遲發(fā)性運動障礙（tardive dyskinesia，TD）主要是由于長期大量服用抗精神病藥后引起的一種特殊并持久的異常不自主運動綜合征，最為突出的是口、唇、舌及面部不自主運動，稱為“口-舌-頰三聯(lián)征”，表現(xiàn)為吸允、舐舌、鼓腮，有時伴有軀干及四肢舞蹈樣動作或手部指劃樣動作[1， 2]。TD一旦發(fā)生，很難逆轉(zhuǎn)，并且具有致殘率高，預(yù)后較差等特點，但目前臨床尚無特異性的治療方法。所以對TD的發(fā)生機制的研究就變得尤為重要。

1 TD的發(fā)生機制

1.1機制假說 ①多巴胺受體（dopamine receptor，DR）超敏學(xué)說[3，4]：是目前最被認可與流行的假說，長期服用大劑量的抗精神病藥物可阻滯突觸后DR，使突出前多巴胺（DA）合成及釋放反饋性增加，而突觸后DR對DA敏感性增強，產(chǎn)生DR超敏反應(yīng)，處于“去神經(jīng)增敏狀態(tài)”，對DA變得更為敏感。此觀點可以解釋增加抗精神病藥物劑量會暫時抑制TD的癥狀，而突然撤退或使用DR激動劑會惡化甚至引發(fā)TD，但是不能解釋在開始使用抗精神病藥物幾周就出現(xiàn)DR超敏，在藥物使用一段時間后才出現(xiàn)TD[5，6]。但近來該理論受到質(zhì)疑，在應(yīng)用DA受體激動劑時，TD的原有癥狀并沒有加重，也不能解釋TD出現(xiàn)緩慢、停藥后不能自行緩解的現(xiàn)象[7]。②神經(jīng)元變性假說：患者長期應(yīng)用抗精神病藥物能增加體內(nèi)的兒茶酚胺濃度，兒茶酚胺代謝產(chǎn)物自由基能破壞細胞蛋白，細胞膜及 DNA?；坠?jié)神經(jīng)變性是TD發(fā)生的病理基礎(chǔ)。自由基參與TD病理生理多個環(huán)節(jié)。包括神經(jīng)細胞胞膜的破壞，特別是基底神經(jīng)元的病理改變、抗氧化酶系統(tǒng)的失衡以及血漿脂質(zhì)過氧化物誘導(dǎo)物濃度的增加等。大腦中兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)的代謝為自由基的主要來源。對于精神疾患，由于鎮(zhèn)靜劑的運用阻斷了兒茶酚胺神經(jīng)遞質(zhì)受體，增加了DA 神經(jīng)遞質(zhì)在突觸間濃度以及代謝產(chǎn)物。而基底節(jié)兒茶酚胺以及離子濃度的升高，使基底節(jié)的神經(jīng)變性最為嚴(yán)重，TD的產(chǎn)生可能和此處神經(jīng)元持久改變密切相關(guān)[8]。③GABA功能低下學(xué)說：有學(xué)者報道在TD患者中存在部分紋狀體GABA能中間神經(jīng)元受損或功能障礙[9]。該理論在遲發(fā)性運動障礙的發(fā)病機理中也起到了一定的支持作用，主要認為在神經(jīng)解剖環(huán)路控制運動的過程當(dāng)中GABA不足，影響TD的發(fā)生。然而在臨床治療實驗中，通過提升GABA的濃度卻無法獲得讓人滿意的療效。目前尚不能確定具有GABA作用的藥物在治療TD方面的效能。人們對GABA在TD的發(fā)病機制中所起的作用尚有疑問[10]。④氧化應(yīng)激假說：自由基具有神經(jīng)毒性，損害神經(jīng)元，最終導(dǎo)致不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的退行性變。此觀點認為長期服用抗精神病藥物可以增加自由基的生成[11]。此假說可以解釋停用藥物后TD癥狀的不可逆。

1.2分子遺傳學(xué)研究 家系和動物實驗的研究提示，遺傳因素在TD的發(fā)生中起一定作用[12]。在臨床實踐中，不同個體對TD的易感性存在差異。同一種抗精神病藥物，部分年輕患者可能服用數(shù)月后即可產(chǎn)生TD，而有些老年患者可能服用數(shù)十年也不出現(xiàn)TD，不同個體對同一種抗精神病藥物的反應(yīng)不同可能與其獨特的基因圖譜有關(guān)[13]。近年來，諸多學(xué)者為解釋TD發(fā)生的遺傳學(xué)機制對TD候選基因進行了基因多態(tài)性的研究，其中包括抗精神病藥物代謝酶細胞色素P450基因多態(tài)性，如CYP2D6[14]、CYP3A4[15]；神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)的基因，如兒茶酚胺氧甲基轉(zhuǎn)移酶（catechol-o-methyltransferase，COMT）基因的Vall58Met[16]；5-羥色胺受體（5-hydroxy tryptamine receptor，5-HTR）基因多態(tài)性，如前額葉皮質(zhì)5-HT7受體的表達水平降低[17]；γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受體基因多態(tài)性如GABRA3，GABRA4，GABRB2[18]和自由基清除酶如錳超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）基因多態(tài)性等。

近年來，大多數(shù)學(xué)者認為遺傳易感性、環(huán)境及基因與環(huán)境的相互作用在精神疾病中發(fā)揮很大的作用。精神分裂癥的發(fā)病機理主要是腦內(nèi)遞質(zhì)出現(xiàn)異常，導(dǎo)致腦內(nèi)存在病變，而遺傳因素和環(huán)境因素在精神分裂癥的發(fā)病過程中均起到重要作用，可能是兩者相互作用共同導(dǎo)致精神分裂癥的發(fā)作?；蚺c環(huán)境交互作用的中介是表觀遺傳[19]。TD是由于長期服用抗精神病藥物所引起的一種異常不自主綜合征，因其發(fā)病機制不清楚，從而給患者的治療帶來很大的困難。因為既往的假說均不能很好的解釋TD的發(fā)生與發(fā)展，所以以表觀遺傳角度為切入點進行研究或許會有所發(fā)現(xiàn)。

2 藥物與表觀遺傳學(xué)研究

2.1表觀遺傳與DNA甲基化 Csoka AB等提出藥物表觀遺傳的假說：認為表觀遺傳是基因與環(huán)境相關(guān)作用的產(chǎn)物，是基因受環(huán)境刺激的影響而引起的持久變化，環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)包括化學(xué)藥物使這一變化更加顯著。臨床使用的諸多藥物也可引起持久的表觀遺傳變化。藥物可能通過直接和間接的機制導(dǎo)致表觀遺傳變化。直接機制可能包括由藥物引起的DNA甲基化、染色質(zhì)重塑等，由此改變基因表達；間接機制可能是藥物通過改變受體、信號分子以及必須蛋白的表達，進而影響遺傳調(diào)控通路。由于長期服用藥物，機體可能發(fā)生一系列的變化適應(yīng)，如DNA甲基化、染色質(zhì)重塑、RNA沉默等，形成永久的表觀遺傳網(wǎng)絡(luò)[20]。DNA甲基化是一種常見的遺傳學(xué)修飾。DNA甲基化是指甲基化合物（S-Adenosyl-L-methionine，SAM）在甲基轉(zhuǎn)移酶（DNA methytransferase，DNMTs）的激活下，將甲基基團轉(zhuǎn)移到DNA分子中特定堿基上的過程，最普遍的是在胞嘧啶上形成5甲基胞嘧啶（5-methylcytosine，5-mC）。DNA甲基化是一種進化上保守且具有重要生物學(xué)功能的表觀遺傳機制，它可以在不改變DNA一級結(jié)構(gòu)的情況下調(diào)控基因表達。目前認為，DNA甲基化參與基因表達的調(diào)控，基因調(diào)控元件（如啟動子）的CpG島甲基化修飾會阻礙轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合物與DNA的結(jié)合。更重要的是，甲基化的DNA結(jié)合CpG結(jié)構(gòu)域蛋白（methyl-CpG-binding domain proteins，MBDs）。隨后MBDs招募染色質(zhì)重塑蛋白到結(jié)合位點，導(dǎo)致染色質(zhì)發(fā)生異染色質(zhì)化，從而抑制基因轉(zhuǎn)錄。甲基化狀態(tài)的改變與基因位點突變、基因缺失及基因表達異常的發(fā)生密切相關(guān)[21，22]。因此DNA低甲基化可能會通過導(dǎo)致基因缺失、異位等，從而使某些相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯、蛋白質(zhì)等發(fā)生異常。高甲基化可使基因轉(zhuǎn)錄發(fā)生沉默，導(dǎo)致蛋白質(zhì)的表達異常，從而影響蛋白質(zhì)相對應(yīng)的生物學(xué)功能。該理論假說也很好地解釋了TD在患者服藥一段時間后出現(xiàn)，撤藥后仍不能自然緩解或消失的這一臨床現(xiàn)象。

近年來，隨著DNA甲基化研究的不斷深入，DNA甲基化檢測技術(shù)也變的越來越多，如芯片技術(shù)和高通量測序技術(shù)，使不同類型的甲基化的研究變?yōu)榭赡?。用于甲基化研究的主要技術(shù)包括第三代高通量測序技術(shù)（三代測序）[23]，此技術(shù)通過分子量區(qū)分不同的堿基，因此甲基化修飾的堿基也可以通過分子量差異被檢測出。避免了重亞硫酸鹽處理，同時讀長優(yōu)勢降低了重復(fù)序列的比對和拼接難度。第二代高通量測序 （二代測序）技術(shù)[24]，此技術(shù)使得成本大幅降低、測序時間縮短和準(zhǔn)確度提升，從而深度測序得以實現(xiàn)，這對于一些低拷貝變異的檢測是至關(guān)重要的。該技術(shù)的缺點是 DNA 進行重亞硫酸鹽處理后海量測序數(shù)據(jù)比對、拼接難度高?；蛐酒瑱z測技術(shù)（microarray）[25]具有檢測速度快，數(shù)據(jù)平行性、準(zhǔn)確性、穩(wěn)定性高，價格低的優(yōu)勢?；蛐酒捎萌蚪M范圍內(nèi)設(shè)計探針，但并非全基因組的 CG 位點都作為探針被檢測，因此不能獲得基因組上全部的甲基化數(shù)據(jù)。

2.2精神分裂癥與DNA 甲基化 有研究證據(jù)提示，DNA甲基化在精神障礙患者的GABA能神經(jīng)元失衡中起重要作用。在精神分裂癥患者中，reelin基因的表達與其啟動子的甲基化狀態(tài)相關(guān)，高度甲基化可降低reelin基因的表達水平[26， 27]。精神分裂癥小鼠模型試驗表明，L-甲硫氨酸通過調(diào)節(jié)RELN基因啟動子的甲基化而降低RELN基因的mRNA表達水平，從而加重精神分裂癥的癥狀，如小鼠自發(fā)活動增加、刻板行為等。一項全基因組的表觀遺傳研究顯示，在精神分裂癥中谷氨酸受體基因、谷氨酸轉(zhuǎn)運體基因和一種調(diào)節(jié)GABA受體產(chǎn)生的蛋白基因（MARLIN-1）的CpG島都存在DNA甲基化異常[28]。 Petronis A等發(fā)現(xiàn)精神分裂癥發(fā)病差異的同卵雙生子的DRD2啟動子區(qū)甲基化存在差異[29]。近年來，表觀全基因組關(guān)聯(lián)研究結(jié)果進一步證實了GABA能相關(guān)基因的表達在精神分裂癥中發(fā)揮一定的作用，在精神分裂癥患者的腦中存在谷氨酸脫羧酶1調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中基因[30，31]的甲基化異常。

3 總結(jié)

不斷研究的證據(jù)顯示表觀遺傳學(xué)因素可能在精神分裂癥發(fā)病機制中起到一定作用。DNA甲基化作為一種表觀遺傳學(xué)機制，可能與神經(jīng)精神疾病和抗精神病藥物作用相關(guān)的異常表達調(diào)控相關(guān)。而TD是由于長期服用抗精神病藥物引起的，由此推測，TD也可能與表觀遺傳中的DNA甲基化相關(guān)。由于有關(guān)精神疾病的表觀遺傳學(xué)研究剛剛起步，通過系統(tǒng)文獻檢索，關(guān)于TD與DNA甲基化關(guān)聯(lián)的報道研究還很少。通過研究DNA甲基化在TD中所產(chǎn)生的作用，為預(yù)測TD的發(fā)生及臨床治療和預(yù)防提供理論依據(jù)。

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收稿日期：2018-8-8；修回日期：2018-9-4

編輯/成森