乳腺專用PET系統(tǒng)PEMi的定量標(biāo)定方法研究

趙然然，趙書俊，贠明凱，李琳，高娟

1.鄭州大學(xué)物理工程學(xué)院，河南鄭州 450001；2.中國(guó)科學(xué)院高能物理研究所，北京市射線成像技術(shù)與裝備工程技術(shù)研究中心，北京 100049；

中國(guó)科學(xué)院高能物理研究所研發(fā)的乳腺專用診斷系統(tǒng)PEMi是國(guó)內(nèi)首臺(tái)擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)并獲批進(jìn)入臨床應(yīng)用的乳腺專用正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）產(chǎn)品。該系統(tǒng)采用 64環(huán)的環(huán)形探測(cè)器設(shè)計(jì)，可獲得較高的靈敏度及圖像分辨率[1]。PET技術(shù)的重要優(yōu)勢(shì)是可以進(jìn)行定量分析[2]，本文主要研究PEMi系統(tǒng)的定量標(biāo)定方法，為臨床定量分析工作提供技術(shù)支撐。

由于患者的個(gè)體差異較大，臨床數(shù)據(jù)計(jì)數(shù)率波動(dòng)顯著（根據(jù)788例臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)數(shù)率存在量級(jí)上的差異，波動(dòng)范圍在106～107），進(jìn)而導(dǎo)致死時(shí)間特性的差異明顯。另外，由于上端面探測(cè)器與下端面探測(cè)器的信息接收量不同，因此不同層面上探測(cè)器的死時(shí)間特性不同。死時(shí)間的存在會(huì)導(dǎo)致探測(cè)器的實(shí)測(cè)計(jì)數(shù)與放射性藥物產(chǎn)生的真實(shí)計(jì)數(shù)之間存在差異，進(jìn)而影響系統(tǒng)定量標(biāo)定的準(zhǔn)確性[3]。本文針對(duì)該系統(tǒng)的死時(shí)間特性提出了一種能夠適用于不同計(jì)數(shù)率情況下的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）定量標(biāo)定方法，并通過(guò)熱灶實(shí)驗(yàn)對(duì)該方法進(jìn)行驗(yàn)證。該算法可以為臨床應(yīng)用提供可靠保證，同時(shí)為死時(shí)間校正提供新的思路，并且可以極大地降低實(shí)驗(yàn)的復(fù)雜度及數(shù)據(jù)處理量。

1 資料與方法

1.1 儀器與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

1.1.1 儀器與設(shè)備 圓柱形熱灶模型，采用有機(jī)玻璃（PMMA，聚甲基丙烯酸甲酯制作），外徑為100 mm，軸向長(zhǎng)度為157 mm，瓶口采用膠圈封口。圓柱形熱灶模型內(nèi)部注入一定放射性活度濃度的18F-FDG溶液充分?jǐn)嚢杈鶆?。?shù)據(jù)采集系統(tǒng)為中國(guó)科學(xué)院高能物理研究所研發(fā)的乳腺專用PET系統(tǒng)PEMi。

1.1.2 實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及數(shù)據(jù)處理流程 納入2012年8月－2014年8月天津腫瘤醫(yī)院共788例行PEMi檢查的乳腺數(shù)據(jù)，每例數(shù)據(jù)均統(tǒng)計(jì)其計(jì)數(shù)率，其中36例實(shí)心單病灶數(shù)據(jù)用于計(jì)算SUV值，所有患者均簽署知情同意書。利用PEMi系統(tǒng)對(duì)自制的圓柱形熱灶模型進(jìn)行掃描，核素自然衰變，分21次掃描，每次掃描時(shí)間為5 min，得到A組數(shù)據(jù)。將測(cè)得的采集時(shí)間為5 min的數(shù)據(jù)按照放射性濃度大小進(jìn)行排列，每3次掃描進(jìn)行1次疊加，得到采集時(shí)間為15 min的B組數(shù)據(jù)，采集流程見圖1。在不同計(jì)數(shù)率情況下對(duì)像素值與放射性濃度進(jìn)行定量標(biāo)定。標(biāo)定過(guò)程主要利用了采集時(shí)長(zhǎng)、主能窗計(jì)數(shù)率、重建后圖像感興趣區(qū)（VOI）內(nèi)部像素平均值、VOI內(nèi)部放射性濃度等重要參數(shù)，其中參數(shù)表示見表1。圓柱形熱灶模型內(nèi)的放射性濃度應(yīng)對(duì)衰變進(jìn)行校正，見公式（1）。

表2為利用上述公式計(jì)算的采集到數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)的真實(shí)活度濃度。本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)共包括2個(gè)部分，第一部分將A組數(shù)據(jù)作為實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行定量標(biāo)定，B組數(shù)據(jù)作為對(duì)照組，用B組數(shù)據(jù)驗(yàn)證A組的實(shí)驗(yàn)結(jié)果；第二部分將B組數(shù)據(jù)作為實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行定量標(biāo)定，A組數(shù)據(jù)作為對(duì)照組，用A組數(shù)據(jù)驗(yàn)證B組的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

圖1 注射-采集時(shí)間間隔。為方便描述，將注藥時(shí)刻規(guī)定為0時(shí)刻，時(shí)間單位采用分鐘（min）。對(duì)于A組數(shù)據(jù)，其注射-采集時(shí)間間隔如圖中藍(lán)色箭頭所指，注射-采集時(shí)間間隔依次為27、32、37、121、126、131、178、183、188、240、245、250、300、305、310、361、366、371、414、419、424 min；對(duì)于 B組數(shù)據(jù)，其注射-采集時(shí)間依次為27、121、178、240、300、361、414 min

表1 各參數(shù)表示方式

表2 衰變校正后數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)的真實(shí)活度濃度

根據(jù)乳腺專用PET中γ光子信息提取方法及符合判選規(guī)則可知系統(tǒng)的死時(shí)間模型近似符合癱瘓型死時(shí)間模型，在這種模型下假設(shè)死時(shí)間長(zhǎng)度為τ，實(shí)際測(cè)量到的事例率與真實(shí)事例率之間的關(guān)系見公式（2）、（3）。結(jié)合標(biāo)定系數(shù)的定義、實(shí)測(cè)計(jì)數(shù)率與像素值之間的關(guān)系以及真實(shí)計(jì)數(shù)率與放射性濃度之間的關(guān)系可知，標(biāo)定系數(shù)與實(shí)測(cè)計(jì)數(shù)率之間呈近似線性關(guān)系，見公式（4）。通過(guò)對(duì)前期788例PEMi臨床乳腺數(shù)據(jù)的計(jì)數(shù)率統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)其量級(jí)為106～107，系統(tǒng)死時(shí)間為300 ns（10-7）量級(jí)，因此是界于0～1之間的常數(shù)。由于公式（4）中均為常數(shù)，公式（4）中第 2項(xiàng)趨近于某固定值，因此在對(duì)標(biāo)定系數(shù)與計(jì)數(shù)率進(jìn)行擬合時(shí)選取線性擬合。

由于圖像像素值在未標(biāo)定時(shí)其像素值與探測(cè)到的sino數(shù)據(jù)計(jì)數(shù)成正比，進(jìn)而與采集時(shí)間相關(guān)，因此在標(biāo)定過(guò)程中需要消除采集時(shí)間的影響。本文通過(guò)對(duì)標(biāo)定系數(shù)進(jìn)行歸一化以消除采集時(shí)間的影響。標(biāo)定流程共包括4個(gè)主要步驟：①利用實(shí)驗(yàn)組VOI內(nèi)部平均像素值與 VOI內(nèi)部放射性濃度求出標(biāo)定系數(shù)KTACQ；②由于同一模型采集時(shí)間不同，其重建出的數(shù)據(jù)像素值不同，因此考慮對(duì)標(biāo)定系數(shù)進(jìn)行歸一化，獲得添加時(shí)間因子的標(biāo)定系數(shù) Kunit，Kunit=KTACQ/TACQ；③擬合過(guò)程，將計(jì)數(shù)率與添加時(shí)間因子的標(biāo)定系數(shù)進(jìn)行擬合得到兩者之間的擬合關(guān)系；④獲取對(duì)照組標(biāo)定系數(shù)與計(jì)數(shù)率之間的擬合關(guān)系，利用對(duì)照組數(shù)據(jù)對(duì)標(biāo)定結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證與評(píng)價(jià)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 Bland-Atman差異分析圖比較標(biāo)定結(jié)果與真實(shí)值之間的差異，以均值為橫軸、以差值為縱軸做散點(diǎn)圖，計(jì)算差值的均數(shù)以及差值95%置信區(qū)間（-1.96SD，+1.96SD），認(rèn)為應(yīng)該有95%的差值位于該一致性界限以內(nèi)。計(jì)算組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC），ICC值介于0～1之間，0表示不可信，1表示完全可信。對(duì)于定量資料常需要更高的ICC值。

2 結(jié)果

2.1 標(biāo)定方法建立 將 A組數(shù)據(jù)作為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，進(jìn)行定量標(biāo)定時(shí)各參數(shù)之間的關(guān)系，結(jié)果見圖2。將B組數(shù)據(jù)作為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，進(jìn)行定量標(biāo)定時(shí)各參數(shù)之間的關(guān)系，結(jié)果見圖3。

圖2 將A組數(shù)據(jù)作為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，進(jìn)行定量標(biāo)定時(shí)各參數(shù)之間的關(guān)系。A為VOI內(nèi)部平均活度濃度與VOI內(nèi)平均灰度的關(guān)系，可見VOI內(nèi)部平均灰度與活度濃度呈正相關(guān)，且非線性相關(guān)；B為在放射性濃度較低的區(qū)段，計(jì)數(shù)率與放射性濃度近似線性；在放射性濃度較高區(qū)段，其計(jì)數(shù)率與放射性濃度之間不再是線性關(guān)系；C為不同計(jì)數(shù)率對(duì)應(yīng)不同的（添加時(shí)間因子的）標(biāo)定系數(shù)，通過(guò)對(duì)（添加時(shí)間因子的）標(biāo)定系數(shù)與計(jì)數(shù)率的擬合發(fā)現(xiàn)，兩者之間呈線性相關(guān)，其校正決定系數(shù)Adjusted R-square為0.9945

圖3 將B組數(shù)據(jù)作為實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下，進(jìn)行定量標(biāo)定時(shí)各參數(shù)之間的關(guān)系。A為VOI內(nèi)部平均活度濃度與VOI內(nèi)平均灰度的關(guān)系，可見VOI內(nèi)部平均灰度與活度濃度呈正相關(guān)，且非線性相關(guān)；B為在放射性濃度較低的區(qū)段，計(jì)數(shù)率與放射性濃度近似線性；在放射性濃度較高區(qū)段，其計(jì)數(shù)率與放射性濃度之間不再是線性關(guān)系；C為不同計(jì)數(shù)率對(duì)應(yīng)不同的（添加時(shí)間因子的）標(biāo)定系數(shù)，通過(guò)對(duì)（添加時(shí)間因子的）標(biāo)定系數(shù)與計(jì)數(shù)率的擬合發(fā)現(xiàn)，兩者之間呈線性相關(guān)，其校正決定系數(shù)Adjusted R-square為0.9976

圖2C通過(guò)對(duì)A組數(shù)據(jù)添加時(shí)間因子的標(biāo)定系數(shù)與計(jì)數(shù)率之間的線性擬合，得到這兩個(gè)參數(shù)之間的關(guān)系式，見公式（5）。故可求出利用A組數(shù)據(jù)進(jìn)行定量標(biāo)定時(shí)標(biāo)定系數(shù)與計(jì)數(shù)率之間的關(guān)系，見公式（6）。圖3C通過(guò)對(duì)B組數(shù)據(jù)添加時(shí)間因子的標(biāo)定系數(shù)與計(jì)數(shù)率之間的線性擬合，得到這兩個(gè)參數(shù)之間的關(guān)系，見公式（7）。同理，可求出利用B組數(shù)據(jù)進(jìn)行定量標(biāo)定時(shí)標(biāo)定系數(shù)與計(jì)數(shù)率之間的關(guān)系，見公式（8）。

2.2 定量標(biāo)定方法的驗(yàn)證與評(píng)價(jià) 將A組數(shù)據(jù)作為實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行定量標(biāo)定得到標(biāo)定系數(shù)與計(jì)數(shù)率之間的關(guān)系為公式（6），此時(shí)將B組數(shù)據(jù)作為對(duì)照組對(duì)A組標(biāo)定結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，其中標(biāo)定關(guān)系計(jì)算出的放射性濃度與真實(shí)值之間的平均差值為-0.1046±0.1078，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)r=0.999；將 B組數(shù)據(jù)作為實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行定量標(biāo)定得到標(biāo)定系數(shù)與計(jì)數(shù)率之間的關(guān)系為公式（8），此時(shí)將A組數(shù)據(jù)作為對(duì)照組對(duì)B組標(biāo)定結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，其中標(biāo)定關(guān)系計(jì)算出的放射性濃度與真實(shí)值之間的平均差值為0.1181±0.3068，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)r=0.995。由于本實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)最終是為臨床半定量分析指標(biāo) SUV的計(jì)算提供服務(wù)的，故在進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)選用的驗(yàn)證對(duì)象為數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)的放射性濃度。對(duì)放射性濃度的驗(yàn)證采用Bland-Atman差異分析圖對(duì)標(biāo)定系數(shù)計(jì)算出的活度濃度與真實(shí)值進(jìn)行驗(yàn)證，采用 組內(nèi)相關(guān)系數(shù)對(duì)標(biāo)定結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，見圖4。

圖4 定量標(biāo)定方法的驗(yàn)證與評(píng)價(jià)。A. B組作為對(duì)照組，對(duì)A組標(biāo)定結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證；其中標(biāo)定關(guān)系計(jì)算出的放射性濃度與真實(shí)值之間的平均差值為-0.1046±0.1078，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)r=0.999；B. A組作為對(duì)照組，對(duì)B組標(biāo)定結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證；其中標(biāo)定關(guān)系計(jì)算出的放射性濃度與真實(shí)值之間的平均差值為0.1181±0.3068，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)r=0.995

根據(jù)前文及公式（4）可知，標(biāo)定系數(shù)與主能窗計(jì)數(shù)率之間線性相關(guān)，因此，考慮到進(jìn)一步降低實(shí)驗(yàn)方案及數(shù)據(jù)處理流程復(fù)雜度，本文選用放射性濃度較低區(qū)段的9例采集時(shí)間為5 min的數(shù)據(jù)進(jìn)行同樣的操作，利用這9例數(shù)據(jù)求得的添加時(shí)間因子的標(biāo)定系數(shù)與計(jì)數(shù)率之間的關(guān)系，見公式（9）。故可求出利用這 9例數(shù)據(jù)進(jìn)行定量標(biāo)定時(shí)標(biāo)定系數(shù)與計(jì)數(shù)率之間的關(guān)系，見公式（10）。圖5是利用B組數(shù)據(jù)對(duì)利用公式（10）進(jìn)行定量標(biāo)定的驗(yàn)證與評(píng)價(jià)，以B組作為對(duì)照組，對(duì)A組標(biāo)定結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證；其中標(biāo)定關(guān)系計(jì)算出的放射性濃度與真實(shí)值之間的平均差值為-0.1530±0.1717，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)r=0.997。

2.3 標(biāo)定結(jié)果在臨床中的應(yīng)用 本文主要對(duì)半定量分析指標(biāo)SUVmax進(jìn)行了計(jì)算，臨床數(shù)據(jù)的計(jì)數(shù)率帶入公式（6）可得到其對(duì)應(yīng)的標(biāo)定系數(shù)，進(jìn)而求得病灶區(qū)域最大像素值對(duì)應(yīng)的活度濃度，即 SUVmax的分子。全身平均活度由注射劑量和患者體重計(jì)算得到[4]。采用公式（6）的標(biāo)定結(jié)果，對(duì)36例臨床確診的乳腺癌患者計(jì)算SUV，其中33例浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者的SUVmax為5.452±2.204；另有單純囊腫伴慢性炎癥患者1例，其SUVmax為2.335；囊狀乳頭狀癌伴灶性浸潤(rùn)患者1例，其SUVmax為4.801；髓樣癌患者1例，其SUVmax為3.901。

圖5 采用B組數(shù)據(jù)對(duì)利用公式（10）進(jìn)行定量標(biāo)定的驗(yàn)證與評(píng)價(jià)。B組作為對(duì)照組，對(duì) A組標(biāo)定結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證；其中標(biāo)定關(guān)系計(jì)算出的放射性濃度與真實(shí)值之間的平均差值為-0.1530±0.1717。組內(nèi)相關(guān)系數(shù)r=0.997

3 討論

乳腺專用PET系統(tǒng)PEMi中，對(duì)不同的受檢者其乳腺大小和代謝吸收的變化等方面的差異會(huì)造成采集數(shù)據(jù)的計(jì)數(shù)率差異非常大[5]。在計(jì)數(shù)率波動(dòng)范圍較大的系統(tǒng)中利用傳統(tǒng)的死時(shí)間查表的方式進(jìn)行死時(shí)間校正往往需要密集的數(shù)據(jù)采集量，耗時(shí)耗力。而定量標(biāo)定工作是保證其進(jìn)行準(zhǔn)確定量分析的基礎(chǔ)，因此在進(jìn)行定量分析之前必須進(jìn)行準(zhǔn)確的定量標(biāo)定程序[6]。本文針對(duì)PEMi系統(tǒng)的計(jì)數(shù)率特性，提出了一種在不同計(jì)數(shù)率情況下進(jìn)行定量標(biāo)定的方法，該方法計(jì)算出的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的放射性濃度值與真實(shí)放射性濃度值之間的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)可達(dá) 0.999，并給出了該算法的標(biāo)定結(jié)果在臨床中的應(yīng)用。

傳統(tǒng)的死時(shí)間查找表的方法要求數(shù)據(jù)采集比較密，而本算法得到的關(guān)系是線性的，使得僅采集較少量的數(shù)據(jù)就可以得到擬合直線，且該直線適用于所有計(jì)數(shù)率情況。本研究中選用9例采集時(shí)長(zhǎng)為5 min的數(shù)據(jù)（其放射性濃度值在較低區(qū)段）進(jìn)行同樣的標(biāo)定流程操作，最終利用 B組數(shù)據(jù)對(duì)結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證與評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)其組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為 0.997?？梢娺@種線性關(guān)系使得在標(biāo)定過(guò)程中采集較少量的數(shù)據(jù)，從而降低標(biāo)定流程的復(fù)雜度與需要處理的數(shù)據(jù)量。另外，在PEMi系統(tǒng)中采用患者俯臥位的擺位方式，探測(cè)器貼近胸壁部分的探測(cè)器模塊與遠(yuǎn)離胸壁方向的探測(cè)器模塊數(shù)據(jù)接收量不同。因此，可考慮在每個(gè)探測(cè)器模塊單元進(jìn)行死時(shí)間校正，提出更精細(xì)化的死時(shí)間校正方案。

從臨床數(shù)據(jù)的SUV計(jì)算結(jié)果可見，不同的疾病類型之間其SUV值存在差異。本研究中33例浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌臨床數(shù)據(jù)的SUVmax中值為4.622。Groheux等[7]對(duì) 107例浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者進(jìn)行研究表明其SUVmax的中值為6.6；另外，既往研究表明在定量分析中，區(qū)分腫瘤良惡性的SUV截?cái)嘀祻?.8～2.5不等[8]，提示SUVmax值的大小不僅與疾病類型相關(guān)，還與成像設(shè)備類型相關(guān)，因此若想利用SUV判斷腫瘤的良惡性，必須有一套針對(duì)PEMi系統(tǒng)的定量分析標(biāo)準(zhǔn)。這就需要將影響SUV的各種因素考慮在內(nèi)，盡量將SUV標(biāo)準(zhǔn)化。但由于PET系統(tǒng)影響死時(shí)間的因素及其復(fù)雜，因此對(duì)利用該方法進(jìn)行定量標(biāo)定的精確度還需進(jìn)行更深入的研究。