螺旋斷層放療同步化療對(duì)胸段食管鱗癌淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移的臨床療效

張樹(shù)民， 曾昭沖， 朱文超， 胡 永

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科，上海 200032

食管鱗癌是我國(guó)高發(fā)惡性腫瘤之一。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是食管鱗癌患者預(yù)后的主要影響因素。胸段食管鱗癌可轉(zhuǎn)移到頸部、胸部和腹部的區(qū)域淋巴結(jié)。多項(xiàng)文獻(xiàn)[1-6]報(bào)道，食管鱗癌腫瘤根治術(shù)和局部淋巴結(jié)清掃術(shù)后，淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移的比例較高。隨著檢查手段的進(jìn)步，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的陽(yáng)性檢出率進(jìn)一步提高，常首診時(shí)即發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。由于影像學(xué)檢查對(duì)淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移的診斷率較病理學(xué)檢出率低，美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(AJCC)的第8版TNM分期增加了臨床分期(cTNM)[7]。相對(duì)于病理分期，臨床分期在食管鱗癌中更加實(shí)用。對(duì)于食管鱗癌患者，若首診時(shí)同時(shí)出現(xiàn)頸部和腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶，則臨床分期已為晚期；若不行任何治療，生存期一般為6個(gè)月[8]。放化療是治療食管鱗癌的最有效途徑，而發(fā)生淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移的食管鱗癌患者可出現(xiàn)放射治療的超長(zhǎng)靶區(qū)[9]，目前相關(guān)研究較少見(jiàn)。因此，本研究針對(duì)淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移食管鱗癌患者的螺旋斷層放化療的療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，為該類患者治療方案的制定提供一定幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2011年1月至2015年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院放療科診治的982例食管癌患者，符合入組標(biāo)準(zhǔn)者86例。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)原發(fā)食管腫瘤位于胸段；(2)原發(fā)病灶經(jīng)病理證實(shí)為鱗狀細(xì)胞癌；(3)頸部、胸部和上腹部的各淋巴引流區(qū)內(nèi)至少有一處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(4)無(wú)其他實(shí)體臟器的轉(zhuǎn)移；(5)無(wú)第2部位原發(fā)惡性腫瘤；(6)患者為首診，未進(jìn)行其他腫瘤相關(guān)治療；(7)患者Karnofsky功能狀態(tài)評(píng)分(KPS)評(píng)分80分以上。患者入院治療前均行食管內(nèi)鏡檢查、病理活檢、頸胸腹部CT檢查和血液常規(guī)檢查；首診時(shí)均行PET/CT檢查，治療后半年以上隨訪時(shí)再次檢查；放化療后每間隔1.5～3個(gè)月復(fù)查頸胸腹部CT。

1.2 放療靶區(qū)的勾畫(huà)以及治療劑量 采用TomoTherapy公司Hi-Art螺旋斷層放療系統(tǒng)行放射治療；定位CT掃描范圍自顱底至髂骨上緣。腫瘤靶區(qū)(GTV)為食管原發(fā)灶和臨床淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶；臨床靶區(qū)(CTV)為全食管淋巴結(jié)引流區(qū)，即自食管開(kāi)口起始水平至腎門(mén)水平范圍內(nèi)淋巴引流區(qū)，包括頸胸腹部三區(qū)域的食管局部淋巴結(jié)引流區(qū)。根據(jù)JSED的標(biāo)準(zhǔn)[10]，淋巴引流分區(qū)包括頸部淋巴結(jié)引流區(qū)(101、104)，胸部縱隔淋巴結(jié)引流區(qū)(105、106、107、109、110、111、112aoA)，上腹部淋巴引流區(qū)(1、2、3、7、8、9、11p、12、13、14、15、16a1/a2、16b1、19、20)。放射治療靶區(qū)長(zhǎng)度超過(guò)35 cm?；颊叻派渲委熤械捏w位固定及制模過(guò)程參考文獻(xiàn)[9]。

放射治療每周5次，放射劑量如下：食管原發(fā)灶GTV為50.0～56.0 Gy，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶GTV為55.0～61.6 Gy，胸段淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶GTV為50.0～56.0 Gy，腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶GTV為50.0～54 Gy；全食管淋巴引流區(qū)CTV預(yù)防照射劑量為45.0 ～50.4 Gy。

1.3 化 療 放療期間同步行紫杉醇50 mg/m2+卡鉑40 mg/m2治療，每周1次，共6次；放療結(jié)束后第21天再行紫杉醇135 mg/m2+卡鉑80 mg/m2治療，每3周1次，共2次。出現(xiàn)化療Ⅲ度及以上不良反應(yīng)時(shí)停止化療，進(jìn)行對(duì)癥治療，待不良反應(yīng)消失后繼續(xù)化療。

1.4 不良反應(yīng) 放化療不良反應(yīng)的評(píng)估采用美國(guó)腫瘤放射治療協(xié)作組(RTOG)標(biāo)準(zhǔn)[11]，包括血液不良反應(yīng)和非血液不良反應(yīng)。血液不良反應(yīng)見(jiàn)表1。非血液不良反應(yīng)部位主要包括食管、肺和上消化道。食管：Ⅰ度為輕微吞咽困難，需一般止痛和半流飲食；Ⅱ度為中度吞咽困難，需麻醉藥鎮(zhèn)痛和流質(zhì)飲食；Ⅲ度為嚴(yán)重吞咽困難、脫水，須靜脈補(bǔ)液；Ⅳ度為食管完全阻塞，存在潰瘍、穿孔、竇道。肺：Ⅰ度為輕度干咳或用力性呼吸困難；Ⅱ度為持續(xù)咳嗽須止咳，或輕微活動(dòng)時(shí)呼吸困難；Ⅲ度為嚴(yán)重咳嗽而止咳藥無(wú)效，或休息時(shí)呼吸困難，須間隙吸氧或激素治療；Ⅳ度為嚴(yán)重呼吸困難，須持續(xù)吸氧或輔助通氣。上消化道：Ⅰ度為厭食和惡心，但不須止嘔藥；Ⅱ度為厭食和惡心、嘔吐，須止嘔藥；Ⅲ度為惡心、嘔吐，須鼻胃管或胃腸外營(yíng)養(yǎng)；Ⅳ度為腸梗阻胃腸穿孔。

表1 胸段食管癌化療血液不良反應(yīng)

1.5 放化療后隨訪 患者治療過(guò)程中每周隨訪1次，包括血常規(guī)及肝腎功能的血液生化檢查?；颊叻呕熃Y(jié)束后1.5個(gè)月首次隨訪，隨后每3個(gè)月隨訪1次，包括血液學(xué)和頸胸腹部CT檢查。隨訪截止日期為2017年12月31日。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)以n(%)表示，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，用Cox回歸模型分析患者生存的影響因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般情況 86例患者中，年齡>70歲者20例(19.41%)；男性64例，女性22例。食管原發(fā)灶腫瘤位于胸中段52例，位于胸下段34例；臨床分期T3者31例，T4者55例；日本食管疾病學(xué)會(huì)(JSED)臨床分期均為Ⅳa期；僅4例患者未完成全部放射治療和化療?；颊吣[瘤特征見(jiàn)表2。食管腫瘤原發(fā)灶中位治療劑量為54.0(18.0～58.8) Gy，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中位治療劑量為62.0(20.7～64.4) Gy，胸部縱隔淋巴轉(zhuǎn)移灶中位治療劑量為54.0(18.0～58.8) Gy，上腹部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶中位劑量為52.0(18.0～56) Gy；全部食管局部淋巴結(jié)引流區(qū)預(yù)防照射中位劑量為42.0(18.0～50.4) Gy。

2.2 治療失敗模式 放射治療后，23例(26.7%)患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，包括肝、肺等實(shí)質(zhì)臟器的轉(zhuǎn)移和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；38例(44.2%)患者伴有食管腫瘤原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶殘留；6例(6.9%)患者同時(shí)出現(xiàn)食管腫瘤局部殘留和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。隨訪結(jié)束時(shí)，19例(22.1%)患者存活，67例(77.9%)患者死亡。56例(65.1%)死于局部腫瘤和腫瘤轉(zhuǎn)移，其中15例(11.4%)死于食管腫瘤原發(fā)灶；6例(6.9%)患者為治療相關(guān)性死亡，其中5例(6.6%)因治療過(guò)程中或治療后出現(xiàn)食管Ⅳ度損傷而死亡、1例因同時(shí)伴隨心臟病意外而死亡；5例(6.6%)患者因中風(fēng)和肺感染導(dǎo)致肺功能衰竭而死亡。

2.3 患者生存分析 患者生存146～908 d，平均中位生存時(shí)間(496±233)d。放化療后1、2、3年生存率為73.1%、21.9%、13.1%。生存曲線見(jiàn)圖1。Cox模型分析(表3)顯示：T分期和淋巴轉(zhuǎn)移數(shù)目是患者生存的影響因素(P值分別為0.048和0.019)；跳躍性轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目越多，患者預(yù)后越差。

表2 患者腫瘤特征總結(jié)

圖1 患者的生存曲線圖

變 量BSEWaldP值OR95.0% CI下限上限食管腫瘤位置0.4120.2762.2310.1350.6620.3861.137食管腫瘤長(zhǎng)度0.2120.2760.5870.4431.2360.7192.124淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目0.3180.1355.5180.0191.3741.0541.792食管腫瘤T分期0.1990.2790.5100.0481.2210.7062.110腫瘤細(xì)胞分化程度0.5870.3343.0920.0791.7990.9353.463

2.4 不良反應(yīng) 血液系統(tǒng)不良反應(yīng)中，白細(xì)胞下降Ⅰ度或Ⅱ度者45例，Ⅲ度或Ⅳ度者15例；非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)以放射性食管炎最常見(jiàn)(表4)。發(fā)生血液系統(tǒng)不良反應(yīng)者接受輸全血或相應(yīng)成份血處理。食管損傷中，5例Ⅲ度急性放射性食管炎患者接受止痛治療，2例Ⅳ度急性放射性食管損傷(食管氣管瘺)患者停止放化療；2例Ⅲ度食管狹窄患者放置支架，3例Ⅳ度慢性放射性食管損傷(食管氣管瘺和食管動(dòng)脈瘺)接受支架植入術(shù)。9例肺損傷患者中，1例發(fā)生Ⅲ度放射性肺炎者接受激素治療。上消化道急性不良反應(yīng)中，18例出現(xiàn)Ⅱ度惡心嘔吐，行止吐治療；4例出現(xiàn)Ⅲ度惡心嘔吐伴體質(zhì)量下降，行止吐以及腸外營(yíng)養(yǎng)支持治療。發(fā)生Ⅰ度和Ⅱ度非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)者未接受特殊處理。

表4 86例患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討 論

多項(xiàng)文獻(xiàn)[1,2,4-6]報(bào)道，食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目和部位對(duì)預(yù)后影響比較大，食管黏膜及黏膜下層的毛細(xì)淋巴管吻合成致密的淋巴管網(wǎng)，使腫瘤細(xì)胞不僅可以沿食管管腔轉(zhuǎn)移至縱隔區(qū)域淋巴結(jié)，還可以縱向轉(zhuǎn)移至頸深及鎖骨上淋巴結(jié)、賁門(mén)旁及胃左動(dòng)脈干等處淋巴結(jié)。因此，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的部位相對(duì)于轉(zhuǎn)移數(shù)目對(duì)患者預(yù)后的意義可能更大。AJCC和UICC的腫瘤TNM分期一直采用淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)目[7]，而未關(guān)注局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移部位；JSED采用淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的不同部位或區(qū)域進(jìn)行N1～4分期[10]。因此，本研究采用JSED標(biāo)準(zhǔn)。

淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移是食管鱗癌比較常見(jiàn)的一種淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式，即食管局部或鄰近區(qū)域無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而出現(xiàn)遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[4-6,12-16]。然而，以往研究中，淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移與預(yù)后的關(guān)系不一致。文獻(xiàn)[6,12,14]報(bào)道，即使出現(xiàn)單個(gè)淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，食管鱗癌患者生存期也會(huì)明顯下降，說(shuō)明淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是預(yù)后不良的影響因素。而另有文獻(xiàn)[1,13,15,17]報(bào)道，淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移在胸段食管鱗癌中發(fā)生率較高，對(duì)患者的生存無(wú)明顯影響，與患者總生存期或無(wú)病生存期無(wú)相關(guān)性。研究[5]報(bào)道，單個(gè)淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移與N0食管鱗癌患者的預(yù)后相似。甚至有研究[4]認(rèn)為，食管鱗癌根治術(shù)后單個(gè)淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后優(yōu)于無(wú)跳躍性轉(zhuǎn)移患者，淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移是預(yù)后的保護(hù)因素。然而，上述研究中淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移均經(jīng)食管鱗癌腫瘤淋巴結(jié)清掃術(shù)后病理證實(shí)，而臨床首診影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移的情況與此并不相同。本研究中的患者均為食管鱗癌相鄰淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移同時(shí)伴有跳躍性轉(zhuǎn)移，首診時(shí)均為臨床晚期，此時(shí)手術(shù)治療常不能改善患者的生存[18]。

對(duì)于食管鱗癌伴淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移患者，放射治療中淋巴結(jié)引流預(yù)防照射范圍較大。本研究中患者放射野的長(zhǎng)度大于35 cm，常規(guī)三維適形放射治療(3DCRT)和調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)無(wú)法實(shí)現(xiàn)。而螺旋斷層放療系統(tǒng)可以360°旋轉(zhuǎn)聚焦斷層照射腫瘤，治療長(zhǎng)度可達(dá)160 cm，無(wú)需多個(gè)射野間的銜接，對(duì)不規(guī)則靶區(qū)、超長(zhǎng)靶區(qū)及多靶區(qū)的放療優(yōu)勢(shì)明顯[9]。因此，在不增加周圍正常組織的放射損傷的情況下，其對(duì)胸段食管腫瘤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶靶區(qū)有較好的適形度和均質(zhì)度[19]。本研究采用全食管淋巴引流區(qū)預(yù)防性照射聯(lián)合化療，結(jié)果顯示，患者的平均中位生存時(shí)間為(496±233)d，1、2、3年生存率為73.1%、21.9%、13.1%，優(yōu)于放棄治療的患者(自然生存期約6個(gè)月[8])。同時(shí)Cox模型分析結(jié)果顯示，T分期和淋巴轉(zhuǎn)移明顯影響患者的生存(P值分別為0.048和0.019)，是生存預(yù)后的不良因素。67例死亡患者中，38例有食管腫瘤原發(fā)灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶殘留。因此，臨床首診食管鱗癌淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移在放化療后仍需采取治療，其手術(shù)可能性須經(jīng)多學(xué)科討論決定，相關(guān)研究正在進(jìn)行。

本研究顯示，放化療不良反應(yīng)多為Ⅰ度或Ⅱ度，以放射性食管炎、血液系統(tǒng)毒性、放射性肺炎常見(jiàn)。其中，40例患者發(fā)生Ⅰ度或Ⅱ度放射性食管炎，8例患者發(fā)生Ⅰ度或Ⅱ度急性放射性肺炎，45例出現(xiàn)Ⅰ度或Ⅱ度的中性粒細(xì)胞下降，僅5例出現(xiàn)Ⅲ度放射性食管損傷。由此可見(jiàn)，螺旋斷層放療結(jié)合化療并未增加食管鱗癌伴淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移患者正常組織不良反應(yīng)，符合相關(guān)研究結(jié)果[20]。

綜上所述，對(duì)于淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移的胸段食管鱗癌患者，螺旋斷層放射治療同步化療對(duì)周圍正常組織的損傷較小，且能延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。食管腫瘤原發(fā)病灶和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶殘留是不良預(yù)后因素，進(jìn)一步手術(shù)切除有待研究。