體質(zhì)指數(shù)對(duì)肝癌切除術(shù)后患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響

張 欣， 楊欣榮， 周 儉

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院肝腫瘤外科，上海 200032

原發(fā)性肝癌(以下簡(jiǎn)稱“肝癌”)全球發(fā)病率位居惡性腫瘤第6位，死亡率位居第4位，年均新發(fā)病例達(dá)841 000例，死亡病例達(dá)782 000例[1]。雖然手術(shù)是目前治療肝癌最有效的手段，但大多數(shù)患者確診時(shí)已處于疾病晚期，導(dǎo)致手術(shù)效果差且預(yù)后不良。肥胖是目前較為突出的健康問(wèn)題，是多種慢性疾病的高危因素，同時(shí)還與多種惡性腫瘤的發(fā)病密切相關(guān)。肥胖對(duì)于腫瘤預(yù)后的影響因腫瘤類型而異。在乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌以及某些血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中，肥胖者的預(yù)后較差[2-4]；而在肺癌、食管癌、腎癌等惡性腫瘤患者中，肥胖者的預(yù)后更好[5]。

目前，肥胖對(duì)肝癌預(yù)后的影響尚存爭(zhēng)議。畢華強(qiáng)等[6]發(fā)現(xiàn)，肥胖肝癌患者的3年無(wú)瘤生存率明顯高于體質(zhì)量正常者，且肥胖不是術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素。劉家宏等[7]研究表明，肥胖的肝癌患者術(shù)后肝功能恢復(fù)緩慢。另有國(guó)外研究[8-9]證實(shí)，肥胖的肝癌患者圍手術(shù)期死亡風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，本研究通過(guò)回顧性分析近年來(lái)在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院行肝癌切除術(shù)的患者的相關(guān)資料，進(jìn)一步評(píng)估體質(zhì)指數(shù)(body mass index, BMI)對(duì)肝癌切除術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2000年1月至2006年9月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院行肝癌根治性切除術(shù)的肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)患者388例，以及肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(intrahepatic cholangiocellular carcinoma, ICC)患者208例。肝癌根治性切除標(biāo)準(zhǔn)參考《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[10]?；颊叩呐R床病理特征見(jiàn)表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)腫瘤完整切除，組織學(xué)證實(shí)切緣無(wú)腫瘤組織殘留；(2)術(shù)后病理學(xué)證實(shí)為HCC或ICC；(3)術(shù)前未進(jìn)行其他抗腫瘤治療；(4)具備完整的隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病理學(xué)證實(shí)為轉(zhuǎn)移性肝癌；(2)術(shù)前接受過(guò)其他抗腫瘤治療者。根據(jù)術(shù)前BMI，將患者分為3組：BMI<18.5 kg/m2組(消瘦組)；18.5 kg/m2≤BMI<25 kg/m2組(體質(zhì)量正常組)；BMI≥25 kg/m2組(超重肥胖組)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，患者知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 隨訪及復(fù)發(fā)處理 所有患者在術(shù)后第1年每2個(gè)月隨訪1次，1年后每6個(gè)月隨訪1次；隨訪截至2017年3月。隨訪方式包括電話隨訪及門(mén)診定期隨訪。具有高危復(fù)發(fā)因素(手術(shù)切除標(biāo)本提示血管侵犯或者發(fā)現(xiàn)腫瘤衛(wèi)星灶)的患者均在術(shù)后接受1～3個(gè)療程的預(yù)防性經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)治療(多柔比星+5-氟尿嘧啶+碘油)[11]。隨訪項(xiàng)目包括血清甲胎蛋白(AFP)、腹部超聲、胸片及腹部增強(qiáng)CT掃描。如果懷疑復(fù)發(fā)，則立即行CT或MRI掃描。對(duì)確診腫瘤復(fù)發(fā)者，根據(jù)復(fù)發(fā)灶的大小、部位及數(shù)目，有無(wú)淋巴結(jié)或骨轉(zhuǎn)移等指標(biāo)，進(jìn)行相應(yīng)的規(guī)范化治療，包括二次肝切除術(shù)、TACE、射頻消融術(shù)、經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射、放化療以及靶向治療等。

表1 596例入組肝癌患者的一般情況 n(%)

HCC：肝細(xì)胞肝癌；ICC：肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌；HBsAg：乙肝表面抗原；HCV：丙型肝炎病毒；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；γ-GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；BMI：體質(zhì)指數(shù)

1.3 觀察指標(biāo) 總體生存率(overall survival, OS)定義為自手術(shù)之日起至死亡或最后1次隨訪時(shí)的時(shí)間間隔。復(fù)發(fā)時(shí)間(time to recurrence, TTR)定義為術(shù)后至首次出現(xiàn)影像學(xué)復(fù)發(fā)的時(shí)間間隔(包括肝內(nèi)復(fù)發(fā)以及肝外轉(zhuǎn)移)。影像學(xué)復(fù)發(fā)依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)(1.1版)[12]評(píng)價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 22.0以及Graph Pad 5 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用Kaplan-Meier法計(jì)算OS及TTR，組間比較采用log-rank檢驗(yàn)；生存資料單因素分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Cox多因素模型進(jìn)行分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)(α)為0.05。

2 結(jié) 果

2.1 BMI對(duì)肝癌術(shù)后OS的影響 Kaplan-Meier分析顯示，在388例HCC患者中，消瘦組、體質(zhì)量正常組與超重肥胖組的中位生存時(shí)間分別為21、66、81個(gè)月；在208例ICC患者中，消瘦組、體質(zhì)量正常組與超重肥胖組的中位生存時(shí)間分別為8.3、18、26個(gè)月。

結(jié)果(圖1A)表明：388例HCC患者中，消瘦組、體質(zhì)量正常組與超重肥胖組的5年OS分別為27.2%、51.4%、60.2%；10年OS分別為11.6%、39.3%、47.5%。消瘦組HCC患者5年與10年OS均低于其他兩組(P<0.001)；體質(zhì)量正常組與超重肥胖組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果(圖1B)表明：208例ICC患者中，消瘦組、體質(zhì)量正常組與超重肥胖組的5年OS分別為13.3%、19.7%、19.6%；由于消瘦組及超重肥胖組患者未能隨訪至術(shù)后10年或中途失訪，僅得出體質(zhì)量正常組的10年OS，為2.3%。消瘦組ICC患者5年OS低于其他兩組(P<0.05)；體質(zhì)量正常組與超重肥胖組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖1 HCC(A)和ICC(B)患者總體生存率

2.2 BMI對(duì)肝癌術(shù)后累計(jì)復(fù)發(fā)率(cumulative recurrence rate, CRR)的影響 388例HCC患者中，消瘦組、體質(zhì)量正常組與超重肥胖組的中位TTR分別為14、42.5、48個(gè)月；208例ICC患者中，消瘦組、體質(zhì)量正常組與超重肥胖組的中位TTR分別為7、11、12個(gè)月。

結(jié)果(圖2A)表明：388例HCC患者中，消瘦組、體質(zhì)量正常組與超重肥胖組的5年CRR分別為83.4%、58.9%、55.7%；10年CRR分別為87.6%、70.9%、65.6%。消瘦組HCC患者5年與10年CRR均高于其他兩組(P<0.001)；體質(zhì)量正常組與超重肥胖組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果(圖2B)表明：208例ICC患者中，消瘦組、體質(zhì)量正常組與超重肥胖組的5年CRR分別為90%、84.9%、87.2%；由于消瘦組及超重肥胖組患者未能隨訪至10年或中途失訪，僅得出體質(zhì)量正常組的10年CRR，為87.3%。3組CRR差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 HCC(A)和ICC(B)患者累計(jì)復(fù)發(fā)率

2.3 Cox回歸模型預(yù)后分析

2.3.1 HCC 結(jié)果(表2、表3)顯示：388例HCC患者中，腫瘤大小、腫瘤數(shù)目、γ-GGT水平、肝硬化、血管侵犯、BMI(消瘦與否)是影響術(shù)后總體生存的獨(dú)立因素(P<0.05)；腫瘤數(shù)目、γ-GGT水平、肝硬化、血管侵犯、BMI(消瘦與否)是影響術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素(P<0.05)。

2.3.2 ICC 結(jié)果(表4、表5)顯示：208例ICC患者中，年齡、腫瘤大小、γ-GGT水平、腫瘤包膜是影響總體生存的獨(dú)立因素(P<0.05)；腫瘤大小、γ-GGT水平和腫瘤包膜是影響術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立因素(P<0.05)。

表2 影響HCC患者OS與CRR的Cox單因素分析

OS：總體生存率；CRR：累計(jì)生存率；HR：風(fēng)險(xiǎn)比；AFP：甲胎蛋白；HBsAg：乙肝表面抗原；HCV：丙型肝炎病毒；γ-GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；BMI：體質(zhì)指數(shù)

表3 影響HCC患者OS與CRR的Cox多因素分析

OS：總體生存率；CRR：累計(jì)生存率；HR：風(fēng)險(xiǎn)比；AFP：甲胎蛋白；γ-GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；BMI：體質(zhì)指數(shù)

表4 影響ICC患者OS與CRR的Cox單因素分析

OS：總體生存率；CRR：累計(jì)生存率；HR：風(fēng)險(xiǎn)比；AFP：甲胎蛋白；HBsAg：乙肝表面抗原；HCV：丙型肝炎病毒；γ-GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；ALT：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；BMI：體質(zhì)指數(shù)

表5 影響ICC患者OS與CRR的Cox多因素分析

OS：總體生存率；CRR：累計(jì)生存率；HR：風(fēng)險(xiǎn)比；γ-GGT：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；BMI：體質(zhì)指數(shù)

3 討 論

肥胖與乳腺癌、胰腺癌、肝癌、甲狀腺癌、膀胱癌、卵巢癌、非霍奇金淋巴瘤等惡性腫瘤相關(guān)[4, 13-15]。肥胖的惡性腫瘤患者常預(yù)后不良，但肥胖促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，導(dǎo)致患者預(yù)后不良的機(jī)制尚不清楚。研究[16-17]認(rèn)為，肥胖患者循環(huán)中性激素水平較高是某些荷相關(guān)腫瘤患者預(yù)后不佳的原因之一。研究[18]提示，能量攝取失衡可能影響基因組的穩(wěn)定性，造成生長(zhǎng)信號(hào)傳導(dǎo)失調(diào)，細(xì)胞能量代謝紊亂、凋亡抑制。而這些因素是腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。

近年來(lái)，有學(xué)者提出了不同的看法。雖然肥胖可增加腎透明細(xì)胞癌(clear-cell renal cell carcinoma, ccRCC)的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[19]，但一項(xiàng)針對(duì)2 119例ccRCC病例的研究發(fā)現(xiàn)，超重或肥胖患者較體質(zhì)量正常者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了近40%，而且BMI越高，ccRCC相關(guān)死亡率越低[20]。基因分析表明，肥胖者脂肪酸代謝相關(guān)基因表達(dá)更低，其中部分基因已被發(fā)現(xiàn)在腫瘤中過(guò)表達(dá)，并與腫瘤生長(zhǎng)相關(guān)，提示肥胖患者腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)較緩慢[20]。

國(guó)內(nèi)外研究中，肥胖對(duì)肝癌切除遠(yuǎn)期預(yù)后影響結(jié)論不盡相同。Utsunomiya等[21]報(bào)道，超重或肥胖患者肝癌切除術(shù)后5年生存率更低。而Itoh等[22]發(fā)現(xiàn)，肥胖患者肝癌切除術(shù)后20年的生存率高于非肥胖患者。本研究納入肝癌患者596例，其中HCC 388例、ICC 208例，隨訪10余年，結(jié)果表明，不論是HCC還是ICC中，雖然超重肥胖組的OS與體質(zhì)量正常組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但消瘦組OS低于其他兩組；HCC患者中，消瘦組CRR高于其他兩組；ICC患者中，3組間CRR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但變化趨勢(shì)與HCC相似。多因素預(yù)后分析顯示，消瘦(BMI<18.5 kg/m2)可作為獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)預(yù)測(cè)HCC患者術(shù)后的OS及CRR。這可能與消瘦患者全身情況及營(yíng)養(yǎng)狀況均較差，導(dǎo)致機(jī)體免疫機(jī)能下降有關(guān)；而且，消瘦患者對(duì)后續(xù)各類治療(如放化療)的耐受差，不良反應(yīng)更嚴(yán)重，生活質(zhì)量不佳，因此生存率更低[23]。

雖然BMI測(cè)定簡(jiǎn)便、迅速、臨床應(yīng)用普遍，但其不能全面反應(yīng)機(jī)體的代謝狀態(tài)、營(yíng)養(yǎng)情況及脂肪肌肉含量等。而這些指標(biāo)對(duì)腫瘤患者的預(yù)后存在至關(guān)重要的影響[24]。而且，超重或者肥胖的患者可能存在肌肉消耗，而肌肉消耗可能被機(jī)體過(guò)多的脂肪所掩蓋；或存在嚴(yán)重的腹腔積液及無(wú)法站立時(shí)，其BMI常無(wú)法被準(zhǔn)確測(cè)得[25]。因此，單獨(dú)應(yīng)用BMI作為營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)來(lái)評(píng)價(jià)腫瘤患者的預(yù)后情況存在一定局限性。

綜上所述，本研究中，消瘦組肝癌切除術(shù)后患者OS較超重肥胖組與體質(zhì)量正常組降低，而CRR升高，提示積極改善患者術(shù)前及術(shù)后的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)有利于改善其遠(yuǎn)期預(yù)后；但超重肥胖組與體質(zhì)量正常組患者的OS與CRR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與單獨(dú)應(yīng)用BMI評(píng)價(jià)預(yù)后的局限性有關(guān)。肥胖或脂肪代謝如何影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展值得深入研究。