托伐普坦對左室射血分數(shù)降低心衰患者預(yù)后的影響

郝黎明， 李 瑩， 陳建峰， 陳義漢， 沈運麗*

1. 同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院心內(nèi)科，上海 2001202. 上海市浦東新區(qū)唐鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 201210

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是指由各種原因引起的長期心輸出量減少、心臟收縮或舒張功能不全，是心血管疾病終末期的表現(xiàn)。隨著人口老齡化及心衰患者預(yù)期壽命增加，CHF已成為影響居民健康的高負擔(dān)疾病[1-3]。目前，對于CHF的治療，臨床上以防止和延緩心衰發(fā)展、降低患者死亡率為主要目的，而利尿劑是改善CHF患者癥狀的一線藥物[4]。然而，國外多項研究[5-6]指出，長期或過量使用利尿劑可能導(dǎo)致低血鉀、低血鈉、利尿劑抵抗、利尿過度所致腎功能惡化和腎素血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活等，進而加重病情，甚至導(dǎo)致患者死亡。

托伐普坦是近年來研發(fā)出的一種血管加壓素Ⅴ2受體拮抗劑，其通過特異性抑制血管加壓素與腎臟集合管上的血管加壓素Ⅴ2受體結(jié)合，限制腎臟集合管對水的重吸收，進而增加自由水的清除，發(fā)揮利尿作用，因此尤其適用于頑固性心衰合并低鈉血癥患者[7-8]。Matsue等[9]研究發(fā)現(xiàn)，托伐普坦可能通過保持腎灌注量，顯著降低急性心衰患者的腎功能惡化，同時可維持左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)，減少患者袢利尿劑的用量，進而提高心衰患者的生存率。Tominaga等[10]的研究提示，托伐普坦可有效改善心臟功能，增加尿量，且不影響腎功能，適用于治療心衰合并腎功能不全患者，但是不能使血鈉水平長期保持在正常范圍內(nèi)，對患者的長期生存率無益。既往研究[11-12]提示，托伐普坦能夠減輕心衰患者的癥狀，而且可能不導(dǎo)致腎功能惡化及高血鈉。目前，托伐普坦能否改善慢性失代償性心衰的遠期預(yù)后還存在爭議。

因此，本研究收集同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院心內(nèi)科及上海市浦東新區(qū)唐鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心收治的慢性失代償性心衰患者，比較托伐普坦聯(lián)用和不聯(lián)用傳統(tǒng)抗心衰藥物治療慢性失代償性心衰的短期療效，并隨訪2年，比較兩組患者的心衰再住院率、非致死性心梗發(fā)生率、心血管死亡率和全因死亡率，以探索托伐普坦對慢性失代償心衰患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年2月至2015年5月上海市東方醫(yī)院心內(nèi)科及唐鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心收治的慢性失代償期心衰患者115例，其中男性57例、女性58例，患者年齡56～84歲，平均年齡為(68.16±6.75)歲。于入院當(dāng)天記錄患者的基本資料，包括性別、年齡、既往心血管疾病史、高血壓、體質(zhì)指數(shù)、體質(zhì)量、紐約心臟病協(xié)會(NYHA)分級、常規(guī)抗心衰治療方案等。本研究經(jīng)東方醫(yī)院倫理委員會和唐鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心倫理委員會批準(zhǔn)，研究對象均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲；(2)患者心衰的癥狀及體征符合《中國心力衰竭診斷和治療指南》中慢性失代償性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)NYHA分級Ⅲ～Ⅳ級；(4)LVEF<40%；(5)體質(zhì)指數(shù)<35 kg/m2。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對托伐普坦過敏者；(2)各種原因所致的對口渴不能做出正常反應(yīng)及不敏感者；(3)存在腦血管疾病、重度肝腎功能損傷、心源性休克、明顯感染及惡性腫瘤等高危因素；(4)低容量性低鈉血癥；(5)不同意長期隨訪的患者。

1.2 治療方法及分組 本研究屬于真實世界研究(real world study, RWS)中的前瞻性觀察性研究。所有納入本研究的患者均接受《中國心力衰竭診斷和治療指南》中推薦的抗心衰藥物治療，包括利尿劑、RAAS抑制劑[血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)或醛固酮拮抗劑]、β受體阻滯劑、擴血管藥(硝酸酯類)以及洋地黃等正性肌力藥。68例患者僅接受上述治療，作為標(biāo)準(zhǔn)治療組；47例患者除服用上述常規(guī)抗心衰藥物外，均加服托伐普坦片(蘇麥卡，浙江大冢制藥有限公司)。托伐普坦片用法：15～30 mg/次，1次/d，早餐后服藥，連服10 d以上。服用托伐普坦48 h后，若患者尿量增加<500 mL/d[13]，血鈉濃度<135 mmol/L，則增量至每日30 mg；服藥后24 h，若患者尿量增加>500 mL/d，則不調(diào)整劑量。

1.3 觀察指標(biāo) 患者入院后第2日及治療后10 d，晨起空腹靜脈采集血液標(biāo)本，測血常規(guī)及血鈉、血鉀、血氯、肌酐和氨基末端B型腦鈉肽前體(N-terminal pro B-type natriuretic peptide，NT-proBNP)等生化指標(biāo)，記錄估算腎小球濾過率(eGFR)。在治療前和治療后第1、2、3、4、5、6、7天，分別記錄兩組患者的體質(zhì)量及血清滲透壓。血清滲透壓(mmol/L)=[2×血鈉+尿素氮+血糖][14]。結(jié)果判定：血清滲透壓<285 mmol/L為低滲，285～300 mmol/L為正常，>300 mmol/L為高滲。血糖正常水平為3.9～6.1 mmol/L，尿素氮正常值為1.78～7.14 mmol/L。

1.4 隨 訪 對115例患者進行為期2年的隨訪。首次隨訪時間為治療結(jié)束后3個月，之后每隔3個月電話隨訪1次，每半年隨訪1次心臟超聲。若患者拒絕訪問、中途退出或因其他原因死亡，則定義為失訪。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前的一般資料比較 治療結(jié)束時，托伐普坦組有30例患者托伐普坦服用劑量為15 mg，17例患者服用劑量為30 mg。結(jié)果(表1、表2)顯示：兩組患者年齡、性別、NYHA分級和抗心衰藥物治療等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者基線資料比較 n(%)

NYHA：美國紐約心臟病協(xié)會；ACEI：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑；ARB：血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑

2.2 兩組患者治療后相關(guān)指標(biāo)的比較 結(jié)果(表3)顯示：治療后，兩組患者血鉀、血氯、LVEF、eGFR和每搏量差異無統(tǒng)計學(xué)意義；托伐普坦組體質(zhì)量和NT-proBNP水平低于標(biāo)準(zhǔn)治療組(P<0.05)；托伐普坦組血清滲透壓和血鈉高于標(biāo)準(zhǔn)治療組(P<0.05)。

表2 兩組患者入院后抗心衰治療基本藥物的使用情況 n(%)

指 標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)治療組(N=68)治療前治療后托伐普坦組(N=47)治療前治療后體質(zhì)量m/kg67.95±6.2563.75±5.80*66.75±8.9461.24±8.74*△eGFR/(mL·min-1·1.73 m-2)58.92±5.2657.88±6.9256.42±6.2757.47±5.03血鉀cB/(mmol·L-1)3.95±2.034.07±3.393.86±2.154.14±3.24血氯cB/(mmol·L-1)104.46±3.37100.26±4.92103.57±4.8299.29±2.81血鈉cB/(mmol·L-1)135.50±4.02133.05±3.27133.39±3.36141.81±4.16*△NT-proBNP ρB/(ng·mL-1)1 608.68±321.361 252.42±476.21*1 502.92±302.28922.26±581.46*△LVEF/%36.73±4.7338.19±3.6237.13±5.8339.02±4.61血清滲透壓cB/(mmol·L-1)286.36±9.63281.82±8.72*284.63±11.74290.52±10.28*△

eGFR：估算腎小球濾過率；NT-proBNP：氨基末端B型腦鈉肽前體；LVEF：左心室射血分數(shù).*P<0.05與同組治療前相比；△P<0.05與標(biāo)準(zhǔn)治療組治療后相比

2.3 兩組患者不同時間點的體質(zhì)量及血清滲透壓變化趨勢 結(jié)果(圖1)表明：治療后1～7 d，兩組患者的體質(zhì)量均呈下降趨勢(托伐普坦組：F=20.744，P<0.001；標(biāo)準(zhǔn)治療組：F=12.097，P<0.001)；托伐普坦組體質(zhì)量下降幅度高于標(biāo)準(zhǔn)治療組(F=13.69，P<0.001)。治療后1～7 d，標(biāo)準(zhǔn)治療組患者血清滲透壓呈下降趨勢(F=2.394，P=0.042)，托伐普坦組患者血清滲透壓呈上升趨勢(F=4.660，P=0.003)；托伐普坦組的總體血清滲透壓高于標(biāo)準(zhǔn)治療組(F=15.82，P<0.001)。

圖1 治療后體質(zhì)量及血清滲透壓變化

2.4 兩組患者出院后的隨訪情況比較 隨訪過程中，有8例患者由于不同原因失訪，其中托伐普坦組失訪3例、標(biāo)準(zhǔn)治療組失訪5例。結(jié)果(表4)顯示：托伐普坦組患者的平均住院時間短于標(biāo)準(zhǔn)治療組(P<0.01)，心衰再入院率均低于標(biāo)準(zhǔn)治療組(P<0.05)；兩組患者的非致死性心梗發(fā)生率、心血管死亡率及全因死亡率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。以心衰再入院率及全因死亡率作為終點事件，繪制Kaplan-Meier生存曲線，結(jié)果(圖2)顯示：托伐普坦組患者生存率高于標(biāo)準(zhǔn)治療組(P=0.006)。

表4 兩組患者預(yù)后指標(biāo)的比較

*P<0.05,**P<0.01與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比

圖2 托伐普坦組和標(biāo)準(zhǔn)治療組生存曲線

2.5 影響心衰患者預(yù)后的多因素Cox比例回歸分析 多因素Cox回歸分析(表5)顯示：托伐普坦的使用與心衰患者的預(yù)后(心衰再入院率與全因死亡率復(fù)合終點事件)有明顯相關(guān)性(P=0.000)；NT-proBNP與預(yù)后有較弱的相關(guān)性(P=0.017)，其數(shù)值越高，預(yù)后越差；eGFR與預(yù)后有中等強度的相關(guān)性(P=0.003)，其數(shù)值越高，預(yù)后越好；血清滲透壓與預(yù)后有很弱的相關(guān)性(P=0.001)。

表5 心衰患者預(yù)后影響因素的Cox比例回歸分析

NT-proBNP：氨基末端B型腦鈉肽前體；eGFR：估算腎小球濾過率；SE：標(biāo)準(zhǔn)誤；RR：相對危險度；CI：可信區(qū)間

3 討 論

托伐普坦作為血管加壓素Ⅴ2受體拮抗劑，與精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)Ⅴ2受體的親和力遠高于AVPⅤ1受體，屬于選擇性拮抗劑。托伐普坦能通過抑制AVP與腎臟集合管Ⅴ2受體結(jié)合，阻斷位于腎臟集合管主細胞管腔膜內(nèi)的水通道蛋白2(AQP-2)，抑制自由水的吸收。因此，其在促進自由水清除及尿液排泄的同時，不降低血鈉和血鉀濃度，不減少血管內(nèi)容量，不激活RAAS系統(tǒng)及交感神經(jīng)系統(tǒng)，對多種原因引起的非低容量性低鈉血癥有顯著療效。研究[15]證實，托伐普坦在利尿的同時不減少腎血流量及腎小球濾過率。此外，國外有學(xué)者[16]提出，托伐普坦具有修復(fù)腎病小鼠損傷腎組織足狀突細胞的功能。因此，托伐普坦可能具有良好的利尿效果及腎臟保護功能。

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者NT-proBNP及體質(zhì)量均有所改善；托伐普坦組體質(zhì)量和NT-proBNP的下降幅度高于標(biāo)準(zhǔn)治療組(P<0.05)；托伐普坦組血清滲透壓雖高于標(biāo)準(zhǔn)治療組，但尚未超過參考范圍上限；兩組患者eGFR及LVEF治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果說明，在傳統(tǒng)袢利尿劑和醛固酮受體拮抗劑的基礎(chǔ)上，加用托伐普坦能夠顯著增加患者尿量、減小患者體質(zhì)量，因此能更好地改善心衰癥狀和體征，同時提高血鈉濃度，對低鈉血癥患者尤為適用。雖然本研究中托伐普坦組患者未出現(xiàn)血清滲透壓過高的情況，但有研究[17]證實該藥可使血漿滲透壓升高，對患者預(yù)后存在潛在的不良影響。因此，在托伐普坦使用時須嚴格檢查血鈉濃度及腎功能。

為了進一步探究托伐普坦對心衰患者長期預(yù)后的影響，本研究對所有納入的患者進行為期24個月的隨訪，比較兩組患者的平均住院時間、心衰再住院率、非致死性心梗發(fā)生率、心血管死亡率及全因死亡率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，托伐普坦組的平均住院時間和心衰再住院率均低于標(biāo)準(zhǔn)治療組(P<0.05)，但兩組患者的非致死性心梗發(fā)生率、心血管死亡率及全因死亡率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Vaduganathan等[14]發(fā)現(xiàn)，托伐普坦對血清滲透壓的影響在出院后4～8周逐漸下降，52周內(nèi)完全消失，因此托伐普坦不能改善患者的長期預(yù)后可能與短期(僅在住院期間)使用有關(guān)。研究[18-19]發(fā)現(xiàn)，使用托伐普坦1年以上的心衰患者再入院率可能會下降。

本研究將全因死亡率及心衰再入院率作為終點事件，發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療組在出院后6個月內(nèi)發(fā)生終點事件9例，伐普坦組發(fā)生2例，這11例患者均合并腎功能不全。腎功能不全影響心衰預(yù)后。研究[20-21]指出，血肌酐在出院后半年增加>3 mg/L可能提示心衰預(yù)后不良。Uemura等[22]對合并腎功能不全的心衰患者進行半年以上的隨訪后發(fā)現(xiàn)，托伐普坦可以避免血肌酐增高，降低再入院率。最新研究[23]證實，長期服用托伐普坦[服用時間為(347±212) d]可以降低腎功能惡化風(fēng)險，進而影響心衰患者的長期預(yù)后。因此，在傳統(tǒng)利尿或醛固酮拮抗劑的基礎(chǔ)上，應(yīng)用托伐普坦對腎功能不全患者的長期治療效果可能優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療。

為進一步研究患者發(fā)生終點事件的相關(guān)影響因素，本研究將有可能影響心衰患者預(yù)后的因素納入多因素Cox比例回歸分析，結(jié)果顯示：托伐普坦能改善心衰患者的心衰再入院率與全因死亡率(P<0.05)；患者的NT-proBNP與預(yù)后有較弱的關(guān)聯(lián)，其數(shù)值越高，預(yù)后越差；eGFR與預(yù)后呈現(xiàn)中等強度的關(guān)聯(lián)，其數(shù)值越高，預(yù)后越好；盡管血清滲透壓是影響預(yù)后的獨立影響因子，但其關(guān)聯(lián)性很弱。腎功能不全患者往往存在明顯的利尿劑抵抗，是影響心衰患者預(yù)后的獨立因素[24-26]。Nakamura等[27]研究發(fā)現(xiàn)，盡管托伐普坦利尿的同時不損傷腎功能，但其對心衰患者預(yù)后的影響與eGFR密切相關(guān)。目前關(guān)于托伐普坦與血清滲透壓相關(guān)性的研究較少。盡管血清滲透壓可能是托伐普坦治療的預(yù)測因素或者靶目標(biāo)[14]，但缺少大量臨床研究證實。

綜上所述，本研究提示，聯(lián)用托伐普坦對心衰患者的短期療效優(yōu)于單用傳統(tǒng)利尿劑(呋塞米或托拉塞米)，能縮短平均住院時間，降低心衰再住院率。托伐普坦雖然可以使血清鈉升高，進而升高患者的血清滲透壓，但尚未使血清滲透壓超出正常范圍。本研究的局限性包括：患者樣本量相對較少，托伐普坦的服用時間較短，隨訪時間不夠長，且在研究設(shè)計中未能實現(xiàn)托伐普坦組和標(biāo)準(zhǔn)治療組的配對。因此，今后需開展大規(guī)模的前瞻性臨床研究，探索托伐普坦對慢性失代償期心衰患者近期及遠期預(yù)后的影響，并進一步研究托伐普坦的療效預(yù)測因素，從而優(yōu)化對心衰患者的個體化管理。