ADCtot值對射波刀聯(lián)合替吉奧治療局部進展期胰腺癌患者總生存期的預(yù)測價值

局部進展期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer, LAPC)患者的標準治療方案為放化療，以緩解疼痛等臨床癥狀、控制腫瘤生長為目的，從而盡可能地提高生活質(zhì)量，延長生存期。射波刀精準治療因精確度高、靶區(qū)外劑量跌落快、療程短、起效快而成為越來越多LAPC患者理想的姑息性治療手段[1-2]。替吉奧(S-1)的療效及不良反應(yīng)發(fā)生率與一線化療藥吉西他濱相似[3-6]，但使用更加方便，因此S-1聯(lián)合射波刀越來越多地被應(yīng)用于LAPC患者的治療。多擴散梯度因子(b)值磁共振擴散加權(quán)成像(multiple b value DWI，Mb DWI)的標準表觀擴散系數(shù)(standard apparent diffusion coefficient，ADCtot)值可以量化腫瘤組織內(nèi)的水分子的運動能力，能很好地反映腫瘤組織的微觀結(jié)構(gòu)特點。本研究旨在探討ADCtot值對射波刀聯(lián)合S-1治療LAPC患者總生存期的預(yù)測價值，以期為患者的個體化治療提供參考。

資料與方法

一、一般資料

收集2015年1月至2017年7月間海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院放療科接受射波刀聯(lián)合S-1治療的41例LAPC患者。納入標準：(1)年齡18～80歲；(2)卡氏評分(karnofsky, KPS)60～100分；(3)病理活檢證實為胰腺癌，PET-CT檢查確定無遠處臟器轉(zhuǎn)移者；(4)外科會診無手術(shù)指征或患者拒絕姑息性手術(shù)治療；(5)之前未接受過任何放化療。排除標準：(1)有明確MRI檢查禁忌證者；(2)呼吸不配合者；(3)有遠處器官轉(zhuǎn)移者；(4)伴有其他系統(tǒng)惡性腫瘤或其他系統(tǒng)慢性消耗性疾病者。

41例患者中男性28例，女性13例，年齡44～80歲，中位年齡64歲；胰腺頭頸部腫瘤34例，體尾部腫瘤7例；病灶直徑1.6～8.2 cm，中位直徑3.7 cm；CA19-9水平2～1 600 IU/ml，中位水平500 IU/ml；16例裝有膽管支架，11例轉(zhuǎn)移后接受其他治療(其中2 例接受TACE、3例口服抗腫瘤中藥、2 例射頻消融、3例吉西他濱化療、1例接受I125內(nèi)照射)，32例聯(lián)合口服S-1。截止2017年8月31日，37例患者死亡，4例存活。中位生存期352 d(84～697 d)。

二、磁共振檢查

掃描參數(shù)包括胰腺常規(guī)MRI序列及Mb DWI序列(b值為0.25、50、75、100、150、200、400、600、800、1 000 s/mm2)。3D快速掃描序列：回波時間(TE) 1.3 ms，反轉(zhuǎn)角12°，帶寬166.67 Hz，矩陣320×224，層厚0.5 cm，視野(FOV) 40 cm×36 cm，時間18 s；快速自旋回波脂肪抑制T2WI序列：TE 72 ms，回波鏈長16，帶寬83.33 Hz，矩陣320×192，層厚0.5 cm，F(xiàn)OV 36 cm×36 cm，時間133 s；Mb DWI：TE 65.9 ms，矩陣96×128，層厚0.5 cm，F(xiàn)OV 38 cm×22.8 cm，時間372 s。最后行肝臟快速容積成像序列動態(tài)增強掃描。胰腺MRI掃描均在GE公司的3.0T磁共振成像設(shè)備(HDx，GE，USA)上完成。

三、治療方案

所有患者均仰臥于體部的真空墊進行CT定位掃描及接受射波刀(Accuray Incorporated, Sunnyvale, CA))放射治療。腫瘤靶區(qū)(gross tumor volume, GTV)定義為影像學(xué)所示病灶靶區(qū)，計劃靶區(qū)(planning target volume, PTV)定義為腫瘤靶區(qū)在x、y、z軸方向各外放2～3 mm。總劑量30～36 Gy(5～8次分割)。至少90% PTV被處方劑量線包繞。

射波刀治療后，口服S-1治療2～3個療程(劑量80 mg/m2，2次/日)，每個療程28 d，間隔14 d。后期出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移后可接受介入或靜脈化療等其他治療手段。

四、 數(shù)據(jù)采集

在Mb DWI圖像(b=600 s/mm2)上手工確定最長直徑腫瘤實性區(qū)域為感興趣區(qū)域(region of interest, ROI)，避開囊變壞死區(qū)及血管。由GE 3.0T MRI后處理工作站(GE adw4.4，USA)自帶的分析軟件(Function V9.4.05, GE AW 4.4, GE Healthcare)重建ADCtot偽彩圖譜，并擬合計算出ROI區(qū)的ADCtot值(圖1)。由兩位放射科腹部影像醫(yī)師相隔1個月分別對病灶進行測量，計算所得2組數(shù)據(jù)的一致性系數(shù)(intraclass correlation coefficient, ICC)。如一致性優(yōu)秀(ICC≥0.8)，則第1位醫(yī)師所測數(shù)據(jù)用于進一步統(tǒng)計學(xué)分析。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、ADCtot值測量的一致性

病灶的典型層面及ADCtot值的測量方法見圖1。兩位醫(yī)師測得的ADCtot值分別為(1.54±0.27)×10-3、(1.55±0.28)×10-3mm2/s，ICC為0.994，一致性優(yōu)秀。以ADCtot中位數(shù)(1.5×10-3mm2/s)為標準分成高低值兩組進行比較。

圖1 典型層面的Mb DWI局部放大圖(b=600 s/mm2，1A)，ADCtot偽彩圖(1B)， BH Ax LAVA-FLEX平掃(1C)、BH Ax LAVA-FLEX增強(1D)及RTr Ax fs T2圖(1E，綠色線圈內(nèi)為感興趣區(qū)域)

二、ADCtot值預(yù)測LAPC患者的生存期

單因素分析結(jié)果顯示治療前低ADCtot值組患者的生存期長于高ADCtot值組患者(P=0.067，圖2)。射波刀治療后聯(lián)合口服S-1患者生存期長于未口服S-1患者(P=0.018)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。后期轉(zhuǎn)移后接受其他治療(譬如介入及靜脈化療等)的患者生存期長于未接受其他治療手段的患者(P=0.23)，胰腺體尾癌患者的生存期長于胰頭癌患者(P=0.261)，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。裝有膽管支架與未裝膽管支架兩組患者的生存期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.779)[7]。

圖2 治療前高ADCtot值與低ADCtot值的患者的總生存期

Cox回歸模型分析結(jié)果顯示治療前ADCtot值與S-1均是患者總生存期的獨立預(yù)后因素。腫瘤大小、年齡、性別、支架、腫瘤部位、其他治療等因素與總生存期未見明顯相關(guān)性。ADCtot值的風(fēng)險比為1.083，即ADCtot值每增加一個單位，患者的病死風(fēng)險升高1.083倍。S-1的風(fēng)險比為0.329，即射波刀加口服S-1患者的病死風(fēng)險是未口服S-1患者的0.329倍(表1)。

表1 41例LAPC患者生存期的Cox模型分析

討 論

Mb DWI是先進的無創(chuàng)功能成像技術(shù)，其人工參數(shù)ADCtot值能夠量化活體組織內(nèi)水分子擴散運動能力，間接地反映組織所處的病理生理狀態(tài)。目前單b值DWI已經(jīng)廣泛運用于各種良、惡性腫瘤的鑒別診斷、療效評估及預(yù)后研究中，并得出ADC值是有效的影像分子指標[8-12]。由于活體組織內(nèi)水分子運動除了真正細胞內(nèi)外水分子彌散運動外，還包括微循環(huán)內(nèi)血流灌注，因此受微血管血流影響，單b值單指數(shù)模型擬合計算出的ADC值并不精確，往往比真實的ADC值大[13]。相關(guān)研究表明[14]，b值越多，擬合計算出的ADC值越精確。因此為了得到精確的ADC值，本研究采用11個b值并采用單指數(shù)模型擬合計算出治療前Mb DWI的較精準的ADC值作為ADCtot值。目前尚未見關(guān)于治療前ADCtot值在射波刀聯(lián)合S-1治療LAPC患者的總生存期中預(yù)測價值的研究。

本研究結(jié)果顯示，治療前低ADCtot值組患者、射波刀加口服S-1患者的生存期延長，后期轉(zhuǎn)移后接受其他治療手段患者以及胰腺體尾癌患者的生存期也有一定程度的延長。Cox回歸模型結(jié)果顯示治療前的ADCtot值及S-1均是LAPC患者接受射波刀聯(lián)合S-1治療后影響其總生存期的獨立預(yù)后因素。就ADC而言，胰腺癌病灶A(yù)DC值不是由單個因素所決定的而是由多個因素(細胞密度、微循環(huán)血流灌注、纖維化等)共同決定。本研究顯示高ADCtot組患者較低ADCtot組患者的病死風(fēng)險大，與前期類似研究結(jié)果相一致[15-16]。究其原因可能兩個方面：(1)低ADCtot值組病灶內(nèi)的腫瘤細胞較密集，瘤中大量處于增殖期的腫瘤細胞對放化療比較敏感，因此患者預(yù)后好；(2)腫瘤惡性程度越高，細胞膜越不完整，侵襲性越強，細胞內(nèi)外水分子的彌散速度越快，因此ADCtot值越高預(yù)后越差。

綜上所述，ADCtot值是影響LAPC患者總生存期的獨立預(yù)后因素，在射波刀聯(lián)合S-1治療LAPC患者總生存期的預(yù)測方面具有一定價值，但需要大樣本研究進一步明確。