立體定向放療聯(lián)合化療不同治療順序?qū)Ω啐g局部晚期胰腺癌患者生存期的影響

胰腺癌由于早期癥狀隱匿，人群篩查措施不完善，大多數(shù)患者確診時(shí)已為局部晚期胰腺癌(locally advanced pancreatic cancer, LAPC)。有研究認(rèn)為放化療結(jié)合治療較單純放療或單純化療具有潛在的生存獲益[1-5]，也有研究持不同觀點(diǎn)[6-9]。相對于常規(guī)放療，射波刀-立體定向放療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)采用實(shí)時(shí)圖像引導(dǎo)及同步呼吸追蹤系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了對腫瘤病灶進(jìn)行大分割、高劑量、動(dòng)態(tài)實(shí)時(shí)跟蹤放療，治療精度可達(dá)亞毫米級[10]。但SBRT聯(lián)合化療治療LAPC的最佳模式仍未明確。本研究旨在評估不同放、化療順序治療LAPC的影響因素及其對患者總生存期和無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)的影響。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2012年1月至2016年12月間上海長海醫(yī)院行射波刀治療的260例高齡LAPC患者的臨床資料，其中男性157例，女性103例，年齡60～90歲，中位年齡70歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)為胰腺癌；(2)經(jīng)影像學(xué)檢查(CT、MRI或PET/CT等)并基于NCCN指南評估為不可切除LAPC[11]；(3)年齡≥60歲；(4)美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)評分為0～2分；(4)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、總膽紅素不超過正常值上限的2倍，血小板≥100×109/L，中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有上腹部放射治療病史；(2)合并其他腫瘤包括壺腹癌、膽管癌、十二指腸腫瘤等；(3)存在放化療禁忌證；(4)同時(shí)進(jìn)行其他治療。

根據(jù)放化療的治療順序?qū)⒒颊叻譃?組：先化療后放療組(CT+SBRT)28例，先放療后化療組(SBRT+CT)163例，放療前后均化療組(CT+SBRT+CT)63例。記錄患者的年齡、吸煙史、糖尿病史、疼痛程度(采用視覺模擬量表，visual analogue scale, VAS)、體重減輕情況、腫瘤最大徑、ECOG評分、全身炎癥反應(yīng)指數(shù)(systemic inflammation response index, SIRI)、營養(yǎng)指數(shù)(prognostic nutritional index, PNI)、Charlson年齡并發(fā)癥指數(shù)(Charlson age-comor-bidity index, CACI)、SBRT前后CA19-9水平(治療前CA19-9≥74 U/ml且治療后下降程度≥50%為高水平反應(yīng)組，治療前CA19-9水平≥74 U/ml但治療后下降程度<50%為高水平無反應(yīng)組，治療前CA19-9 <74 U/ml為低水平反應(yīng)組)、中位生物等效劑量(biological equivalent dose,BED10)。

二、放射治療

1．治療前準(zhǔn)備：治療前所有患者都完成相關(guān)檢查(肝腎功能、凝血功能、血常規(guī)、腫瘤標(biāo)志物等)，并對患者的體能狀態(tài)進(jìn)行評估。 186例在超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下穿刺植入金屬標(biāo)志物(長5 mm，直徑0.8 mm)1～3個(gè)，同一病灶植入2個(gè)時(shí)的間距>2 cm[12]。74例無法耐受或拒絕植入者，采用脊柱追蹤方式。

2．靶區(qū)勾畫和放療計(jì)劃制定：腫瘤部位行增強(qiáng)CT掃描，然后CT圖像傳入靶區(qū)勾畫系統(tǒng)進(jìn)行靶區(qū)勾畫。大體腫瘤體積(gross tumor volume, GTV)定義為影像學(xué)上看到的腫瘤體積，GTV勾畫參考患者定位前的CT、MR、PET等影像資料。計(jì)劃治療體積(planning tumor volume, PTV)定義為GTV外擴(kuò)2～5 mm，包含腫瘤的運(yùn)動(dòng)范圍及擺位誤差。確定危及的器官包括肝臟、脊髓、胃、十二指腸、肺、腎臟等，劑量標(biāo)準(zhǔn)參照美國醫(yī)學(xué)物理學(xué)家協(xié)會(huì)101號報(bào)告給出的限定值[13]。

3．治療方案：采用美國Accuray公司生產(chǎn)的射波刀SRS治療系統(tǒng)(G4)進(jìn)行治療。分別建立患者的呼吸運(yùn)動(dòng)模型和病灶的四維位置模型，獲取信號建立病灶位置在呼吸周期中的動(dòng)態(tài)模型，再對病灶進(jìn)行實(shí)時(shí)跟蹤照射，大幅減少對腫瘤周圍正常組織的照射劑量和范圍。治療參數(shù)：中位總劑量36(30～45)Gy，中位單次劑量7(5～9)Gy，中位分割次數(shù)5(5～8)次， BED1061.92(48～85.5)Gy。

三、化學(xué)藥物治療

吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8、15天靜脈滴注，每4周重復(fù)1次；或替吉奧(S-1) 80mg/m2，第1～28天口服，休息14 d，共應(yīng)用6周期。推薦化療時(shí)間6個(gè)月，放化療的間隔為2～3周。

四、隨訪與評價(jià)

治療后每3個(gè)月隨訪1次，需復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT、MR或PET-CT來評估腫瘤的治療反應(yīng)。隨訪時(shí)間1.1～33個(gè)月，中位隨訪期13.1個(gè)月?？偵嫫跒閺淖畛踔委熼_始至死亡或隨訪截止時(shí)間。PFS為從最初治療開始至全身任何一處病灶出現(xiàn)進(jìn)展、新發(fā)轉(zhuǎn)移或死亡的時(shí)間。化療引起的不良反應(yīng)評價(jià)采用CTCAE4.0分級標(biāo)準(zhǔn)。放療導(dǎo)致的不良反應(yīng)按照RTOG/EORTC早期或晚期放療不良反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。通過Kaplan-Meier法計(jì)算患者總生存期和PFS，以M(95%CI)表示，并繪制生存曲線。影響放化療治療順序的相關(guān)因素采用χ2檢驗(yàn)；影響生存期的單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行多因素Cox回歸分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、影響患者總生存期及PFS的單因素及多因素分析

截止隨訪日期，260例患者中34例生存，226例死亡。 所有患者的中位總生存期為13.2(12.8～13.6)個(gè)月，1年生存率為63.2%，2年生存率為1.7%。CT+SBRT組、SBRT+CT組、CT+SBRT+CT組患者總生存期分別為12.2(10.9～13.9)、13.4(12.9～13.9)、13.1(12.7～13.5)個(gè)月(圖1A)，3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.425)。

單因素分析結(jié)果顯示，治療后ECOG評分、SIRI、治療后CA19-9下降程度及BED10是影響總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表1)。多因素分析結(jié)果顯示，治療后CA19-9低水平組(HR=1.107，95%CI0.757～1.619，B=0.598)和高水平無反應(yīng)組(HR=3.066，95%CI2.198～4.275，B=1.120)的病死率均高于高水平反應(yīng)組。BED10<60 Gy患者病死率高于BED10≥60 Gy組(HR=3.210，95%CI2.334～4.416，B=1.166)，CA19-9下降程度及BED10是影響患者總生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

所有患者的中位PFS為8.3(7.9～8.7)個(gè)月，1年P(guān)FS生存率為12.6%，2年P(guān)FS為1.9%。CT+SBRT組、SBRT+CT組、CT+SBRT+CT組患者PFS分別為6.4(5.9～6.9)、8.3(7.8～8.8)、8.2(7.2～9.2)個(gè)月(圖1B)，CT+SBRT組顯著短于SBRT+CT組及CT+SBRT+CT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，SBRT+CT組與CT+SBRT+CT組間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.104)。

圖1 各組胰腺癌患者的總生存期(1A)和PFS (1B)

單因素及多因素分析結(jié)果均顯示治療后CA19-9下降程度及BED10是影響PFS的重要因素(表1)。治療后CA19-9低水平組患者PFS顯著長于高水平反應(yīng)組(HR=0.847，95%CI0.605～1.185，B=-0.166) ，高水平反應(yīng)組患者又長于高水平低反應(yīng)組(HR=2.332，95%CI1.741～3.125，B=0.847)；BED10<60 Gy患者PFS顯著短于BED10≥60 Gy組(HR=3.28，95%CI2.46～4.38，B=1.19)。

二、SBRT和化療的安全性

早期放療反應(yīng)(≤3個(gè)月)：81例患者出現(xiàn)1、2級腹痛、惡心、嘔吐，無3級及以上早期不良反應(yīng)發(fā)生。晚期放療反應(yīng)(>3個(gè)月)：1例CT+SBRT+CT組患者發(fā)生3級十二指腸炎。

先化療后放療的不良反應(yīng)：在接受以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療的患者中4例(4/36，11.1%)出現(xiàn)3級中性粒細(xì)胞減少；在接受以S-1為基礎(chǔ)的化療的患者中5例(5/33，15.2%)出現(xiàn)3級腹痛、惡心。先放療后化療的不良反應(yīng)：在接受以吉西他濱為基礎(chǔ)的化療的患者中18例(18/110，16.4%)出現(xiàn)3級中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少；在接受以S-1為基礎(chǔ)的化療的患者中16例(16/122，13.1%)出現(xiàn)3級腹痛、惡心、嘔吐。

討 論

目前，關(guān)于LAPC的最佳治療方式仍存爭議。雖然放療、化療、靶向治療已應(yīng)用于LAPC的治療中，但關(guān)于常規(guī)放療聯(lián)合化療的治療順序和策略問題仍有爭議。GERCOR研究中[14]，已接受吉西他濱化療的LAPC患者隨機(jī)分配到放化療組和維持化療組。結(jié)果表明，放化療組的患者總生存期和PFS均明顯長于維持化療組。然而，在LAP07研究中[6]，兩組在總生存期上并無明顯差異，但放化療組患者的PFS明顯優(yōu)于維持化療組。另外，Huang等[15]的回顧性研究比較了有或無誘導(dǎo)化療的放化療組與單純化療組的有效性與安全性。研究結(jié)果支持一線化療后再放化療的治療模式。Chauffert等[9]研究顯示，相對于單純化療，放化療后再行化療的治療模式具有較高的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和較低的有效性。因此，化療后再行放化療可能是LAPC患者的更好選擇。

表1 影響高齡LAPC患者總生存期及PFS的單因素分析

然而，SBRT代替常規(guī)放療后，最佳的放化療順序可能會(huì)不同。本研究中，治療前ECOG評分為0分的患者較ECOG評分為1或2分的患者更傾向于在SBRT前行化療，但并未發(fā)現(xiàn)CT+SBRT+CT組較SBRT+CT組在生存期和PFS方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是因?yàn)镾BRT較常規(guī)放療更容易產(chǎn)生“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”，激活抗腫瘤免疫[16-17]。SBRT治療后，大量的免疫原性腫瘤抗原以及內(nèi)源性損傷相關(guān)分子被釋放，激發(fā)抗原提呈細(xì)胞的Toll樣受體，破壞腫瘤細(xì)胞微環(huán)境，使SBRT和序貫化療呈現(xiàn)協(xié)同作用[18]。但“遠(yuǎn)隔效應(yīng)”在臨床上比較少見，可能由于輻射既可激活抗腫瘤免疫，又可抑制該反應(yīng)，即免疫監(jiān)視的顛覆與修復(fù)[19]。

本研究中，SBRT前聯(lián)合化療主要應(yīng)用在ECOG評分較低的患者中，未發(fā)現(xiàn)腫瘤分期、腫瘤直徑、 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況與SBRT前是否行化療具有明顯相關(guān)性。這可能是因?yàn)轶w力狀態(tài)好的患者更易耐受化療；SBRT的不良反應(yīng)通常較化療的小，因此，先行SBRT可能更適合于體力狀況較差的高齡患者。此外，晚期患者在SBRT后需要鞏固化療。

Zhu等[20]研究表明，在胰腺癌的SBRT治療中，BED10≥60 Gy的患者放療后6個(gè)月的腫瘤控制率相對較高，但未發(fā)現(xiàn)放療劑量與生存期之間有明顯相關(guān)性。本研究中，BED10≥60 Gy可延長患者總生存期和PFS。Krishnan等[21]報(bào)道，BED10>70 Gy可延長總生存期。這種由于提高劑量帶來的生存獲益可能與偏倚無關(guān)，因?yàn)樵撗芯烤哂袊?yán)格的納入標(biāo)準(zhǔn)并對混雜因素進(jìn)行了評估，但不能排除其他可能潛在的因素的影響，因此，該結(jié)果還需進(jìn)一步驗(yàn)證。

總之，對于高齡LAPC患者，SBRT后聯(lián)合化療較SBRT前后均聯(lián)合化療的總生存期和PFS相當(dāng)。放療前是否行化療很大程度取決于患者的ECOG評分。本研究屬于單中心、回顧性研究，有一定的局限性，結(jié)果有待多中心進(jìn)行大樣本、前瞻性研究證實(shí)。