釔-90微球放射性肝段切除
——釔-90微球放射栓塞系列回顧（九）

王草葉， 賈中芝， 王維平

放射性治療（radiation therapy）已經(jīng)有近百年的歷史，是一種有效治療惡性腫瘤的方法。但很少應用于肝臟惡性腫瘤，因為肝臟是一個對放射線非常敏感的器官，尤其是在肝硬化時對放射性的耐受進一步降低［1-2］。傳統(tǒng)的外照射法，因其照射途徑上的正常肝組織不可避免地暴露于射線，肝功能受損比較明顯。有研究顯示，全肝平均的輻射劑量在40 Gy時發(fā)生放射性肝病的概率高達50%，而這個劑量并不能夠達到治療腫瘤的作用［3］。近年來采用三維立體或分次外照射療法（stereotactic body or fractionated external-beam radiotherapy），在有效縮小照射視野的同時，局部外照射的劑量可以提高到90 Gy［4］。與傳統(tǒng)外照射相比，三維立體法更加精確，大大減少了對肝組織的損害，但依然無法將放射劑量達到205 Gy這個預期肝臟腫瘤必定出現(xiàn)反應的劑量［5］。另外，若治療肝臟尾狀葉靠近肝門的腫瘤，這種方法會增加膽道和血管損傷的風險；治療位于膈頂?shù)哪[瘤會使放射性肺炎的概率增加等等。所以，放射性治療技術在肝臟惡性腫瘤中的應用一直受到了限性。

90Y是種純β衰變的放射性核素，在其衰變中只有β射線產(chǎn)生，最大射程約為11 mm，組織平均射程為2.5 mm。通過選擇性插管技術，可將載有90Y的微球灌注到腫瘤供血動脈，90Y微球隨血流栓塞在腫瘤的末梢血管而被固定。90Y所產(chǎn)生的射線僅限于微球周圍的11 mm，因而這是一種局部治療腫瘤的方法。由于這種方法所顯示的有效性和安全性，放射性治療肝臟腫瘤又重新引起了大家的重視。

1 90Y微球放射性肝段切除的概念

理想的局部放射性治療是高度選擇性地針對肝癌供血動脈進行90Y微球灌注。在實際臨床操作過程中，完全避免非腫瘤供血動脈往往有一定的困難，甚至無法實現(xiàn)。放射性肝段切除可以理解為對惡性腫瘤所在的局部肝臟進行高強度的90Y微球栓塞治療，其灌注范圍不超過2個解剖肝段。由于90Y微球顆粒本身的物理學特性，即射程短、單位顆粒的放射性強度高，以及放射線作用僅僅出現(xiàn)在動脈灌注的區(qū)域。所以，采用這種方法治療肝臟腫瘤可以提高對腫瘤殺傷力的同時避免了大范圍的肝組織破壞，僅僅表現(xiàn)為灌注區(qū)域的肝段萎縮。這一局部大劑量灌注90Y微球的方法被稱為放射性肝段切除（radiation segmentectomy）。

2 放射性肝段切除的方法學

2.1 肝段的概念與血管解剖

Couinaud肝段分類方法考慮到肝段的獨立功能，因而肝段必須包括肝靜脈，鐮狀韌帶和門靜脈等相應結構，這種分類的方法被廣泛應用于外科手術，也廣為影像診斷專業(yè)醫(yī)師所熟悉，但對介入放射醫(yī)師進行選擇性動脈造影的幫助有限。Brisbane分類法是按照肝動脈和膽管來對肝臟進行劃分，因而動脈結構與肝段的關系有較為直接的聯(lián)系［6］。與Couinaud肝段分類方法相似，Brisbane分類法也將肝段分為8段。首先，肝臟分為左右2個半肝，隨后進一步分為4個區(qū)和8個段。左、右葉是以膽囊窩和腔靜脈間隙為界，也稱之為肝臟的中線平面。因為這個界面在表面沒有明顯的分界，所以不用左右肝葉這個詞。每一半肝按照肝動脈和膽管的分支進一步分為區(qū)和段。左半肝分為內(nèi)側區(qū)第4段，外則區(qū)第2、3段。內(nèi)外區(qū)在體表的交界平面為臍裂和鐮狀韌帶的附著點。右半肝分為前區(qū)的5、8段，后區(qū)的6、7段。右半肝沒有體表交界的標志。尾狀葉是獨立的，也就是1段。

2.2 選擇性肝動脈灌注方法

選擇性動脈插管的方法與傳統(tǒng)TACE技術相同，但放射性肝段切除對肝臟的動脈解剖辨認要求更為精確。肝動脈的解剖變異很高（±40%），因而正確識別肝動脈與肝段之間的關系在實際手術操作過程中常常有一定的困難。另外，術前非創(chuàng)傷性血管造影，如CT血管造影，并不能明確顯示肝內(nèi)動脈分支與肝段和腫瘤之間的關系。因而，熟悉肝動脈的解剖變異非常重要。臨床較為常用的Michel分類法［7］將肝動脈變異分為10個類型，最常見的肝動脈解剖為肝總動脈起自于腹腔動脈干，而最常見的變異是肝替代動脈（replaced hepatic artery），起自于腸系膜上動脈。肝中動脈起自于肝右或肝固有動脈，供應4段。在左右動脈之間有很多肝內(nèi)交通支。由于這種解剖上的不確定性，在90Y灌注之前需要進行選擇性動脈造影，以確定治療病變所涉及的解剖定位和造成非靶器官栓塞的變異動脈或異常交通［8］。隨著Cone-beam CT技術的不斷成熟，動脈超選結合斷層掃描可以進一步提高判斷相應動脈與灌注區(qū)域關系的準確性［9-10］。另外，由于高血供的腫瘤常會造成肝內(nèi)動靜脈瘺，如果大量放射性顆粒通過瘺而直接栓塞到肺血管床將導致嚴重的放射性肺炎，因而需要采用99mTc大顆粒白蛋白（99mTc-MAA）來測定肺分流百分數(shù)（lung shunt fraction，LSF）［11］。

2.3 微球選擇

目前報道90Y微球放射性肝段切除的研究都使用90Y 玻璃微球（TheraSphere，MDS Nordion，加拿大，現(xiàn)被英國British Technology Group，BTG收購）。因為美國FDA批準90Y玻璃微球用于治療肝細胞性肝癌（HCC）；而90Y 樹脂微球（SIR-Spheres，Sirtex Medical，澳大利亞）則用于治療結直腸癌肝轉移的患者；而90Y玻璃微球的單位放射性強度約2 500 Bq，而樹脂微球每單位顆粒的強度為50 Bq，相差約50倍［12］。若要提高對腫瘤組織灌注的放射性劑量，最簡單和有效的方法是增加每單位顆粒上的放射性強度。雖然通過增加微球的數(shù)量可以提高放射性劑量，但因靶血管飽和使得劑量進一步提高受到了限制，同時，靶血管床飽和可以導致微球反流而發(fā)生嚴重的并發(fā)癥。

2.4 TheraSpheres（放射性玻璃微球）的劑量計算［11］

由于不同血管水平進行微球灌注對局部產(chǎn)生的劑量有所差別，所以，在放射性肝段切除時的劑量計算還需要根據(jù)微球灌注區(qū)域的大小進行調整。表1為不同灌注水平微球的劑量調整計算方法［13］。

表1 不同灌注水平微球劑量調整計算方法

上述計算是假定微球均勻分布在相應灌注區(qū)內(nèi)，即肝臟與腫瘤組織中的微球分布是均勻的。但實際情況則較為復雜，HCC的血供主要來自于肝動脈，而正常肝組織的血供主要來自于門靜脈［14］。所以，劑量計算需要考慮腫瘤和相應灌注區(qū)域的動脈血流比例，以及這種血流分布的不同而帶來的對腫瘤和相應灌注區(qū)域的劑量差別。對腫瘤與正常肝組織之間的相對動脈灌注差別可以采用量化分級的方法來進行主觀判斷，即將增強影像（CT或MRI）或99mTc-MAA掃描所顯示的強化程度或濃聚程度分為1～10等級：1是指與周圍正常肝組織有相同的血供，10是指100%血供進入腫瘤組織（如整個灌注的肝段被腫瘤占據(jù)）。根據(jù)量化結果分別計算腫瘤和正常肝組織的劑量：①灌注到腫瘤的最大劑量（DST）＝50（A）（1-LSF）（1-R）（PT）/MT；②；灌注到正常肝組織的最大劑量（DSN）＝50（A）（1-LSF）（1-R）（1-PT）/（Ms-MT），這里 A＝瓶中總微球的放射線劑量，LSF＝肺分流百分數(shù)，R＝瓶中殘留微球的放射線劑量，PT為根據(jù)腫瘤高血供比例來計算微球輸送到腫瘤的百分比。從嚴格的定義來考慮，90Y的最大射程是11 mm，其射程范圍內(nèi)的邊界非灌注區(qū)的組織會有損傷［15］，但這種損傷非常有限，實際不會出現(xiàn)明顯的臨床表現(xiàn)，所以可以假設微球對周邊肝組織的放射劑量為0 Gy。圖1演示進行放射性引起肝段栓塞的基本原理，注意富血供的腫瘤位于不同的肝段位置。

2.5 患者選擇

圖1 90Y微球對肝臟不同灌注水平的示意圖

符合進行90Y微球放射性肝段治療的患者需要滿足以下3個基本條件：①小于5 cm的孤立性腫瘤病灶；②腫瘤僅侵犯肝組織（無轉移或血管侵犯）；③腫瘤在血管造影上小于2個肝段［16］。

2.6 影像分析

腹部影像常規(guī)使用 CT或MRI增強掃描，在90Y放射栓塞術前，術后1個月進行，之后每2～3個月進行隨訪，直至患者死亡、失聯(lián)或可以接受根治性治療，如進行肝移植或手術切除病灶。

2.7 腫瘤反應評估

常用評估腫瘤的治療反應方法有4種（表2）［17-19］，盡管目前評價治療反應的主要指標依然是腫瘤大小的改變，但這一方法對于90Y治療后的評估卻不是最為準確的方法，因腫瘤是否存活與體積增大或減少沒有必然的關系。影像學上腫瘤壞死或注射對比劑后是否出現(xiàn)增強被認為是對90Y治療后有無反應的標準。所以，歐洲肝臟研究協(xié)會（European Association for the Study of Liver，EASL）和改良實體腫瘤反應評估標準（mRECIST）較WHO和RECIST對HCC在90Y后的預測更為準確［20］。

2.8 毒性分析

毒性和不良反應采用美國國立癌癥研究中心的毒性標準4.0［21］。評估需要根據(jù)術前基線水平至術后3個月的隨訪，及進行外科手術期間出現(xiàn)毒性和不良反應進行比較。

90Y微球治療的并發(fā)癥和不良反應的概念已經(jīng)在本系列之五做了詳細的介紹［22］。

3 文獻數(shù)據(jù)的收集和分析

3.1 數(shù)據(jù)提取

通過 PubMed和Google主要檢索工具，搜索1999年1月至2018年4月所有發(fā)表的關于90Y微球放射性肝段切除的全文和會議摘要。內(nèi)容包括作者、所在國家、研究時間、文章發(fā)表年月、病例數(shù)、患者性別和年齡、病例診斷、肝臟受累范圍、放射劑量（包括肝組織、肝段和腫瘤的劑量）、隨訪時間、生存率（OS）、疾病控制率（3個月后的治療反應），并發(fā)癥及副作用的發(fā)生情況。

表2 4種不同腫瘤反應評估標準的比較

3.2 數(shù)據(jù)分析

將文獻搜索的結果按統(tǒng)一標準分別建立數(shù)據(jù)庫，以確保數(shù)據(jù)的準確性和完整性。疾病控制率及OS以患者接受90Y微球治療之日開始計算。本研究因所納入的文獻缺乏相關的數(shù)據(jù)而無法進行meta分析。結果統(tǒng)計根據(jù)相關同類數(shù)據(jù)進行合并統(tǒng)計總和，最后分別計算各均數(shù)。

3.3 結果

從1999年至2018年4月共有5個臨床研究（包括會議摘要1篇）報道了應用90Y微球進行放射性肝段切除。5個研究中，前瞻性研究1篇，4篇為回顧性研究（表3）。納入研究的患者總人數(shù)為270例，其中男168，女93例，未標注性別9例，加權后的平均年齡為64.7歲（年齡范圍，43～90歲），平均隨訪時間從90Y微球栓塞術后開始計算為14.4個月（隨訪時間范圍，1～24個月）。所有包括的270例患者中，HCC患者為261例，9例為膽管癌或轉移癌。在納入的5篇文章中，中位正常肝段放射劑量為242 Gy，中位腫瘤放射劑量為875 Gy（按Padia和Riaz的2個研究共104例患者的數(shù)據(jù)進行計算）。所有納入的文獻均使用玻璃微球進行放射栓塞治療。

表3 納入文獻的基本信息

在納入文獻中，有4個研究報道了包括241例患者的生存時間，共241例（89.2%，241/270）患者總體加權平均生存時間為17.1個月（8.8～25.6個月）。雖然5篇文獻采用的實體腫瘤的放射性影像評估不同，經(jīng)計算后的3個月疾病加權平均完全緩解率是61.0%，部分緩解率是 23.7%，疾病穩(wěn)定率是7.7%。疾病進展率為7.6%，包括在90Y放射性肝段切除治療后出現(xiàn)腫瘤復發(fā)，腫瘤體積增大或擴散（表4）。在3個研究中共報道了42例患者（25.3%）在90Y微球放射性肝段切除后進行外科手術切除或肝移植治療的情況。

本研究常見的90Y治療后不良反應是疲勞42.5%（96/206），腹部疼痛 13.1%（27/206），惡心嘔吐 10.8%（20/186），腹瀉 11.1%（1/9），膈神經(jīng)刺激 11.1%（1/9），栓塞后綜合癥10%（2/20），血清膽紅素升高8.7%（21/241），經(jīng)保守或相應對癥治療后緩解。

90Y微球栓塞肝段病例見圖2。

4 討論

大量的實驗和臨床研究表明，射線對腫瘤組織的殺傷能力是隨著放射性強度的增加而提高的。當局部劑量達到120 Gy時［13］，腫瘤組織可出現(xiàn)預期的殺傷反應；同樣，任何正常組織在接受這個劑量以后都會出現(xiàn)不可逆的破壞作用。所以，若要達到最大治療效果和最低程度的肝功能損壞，應該盡量避免微球進入正常肝組織。在不可避免的情況下，把灌注區(qū)域局限在盡可能小的范圍之內(nèi)（＜2個肝段），以保護大部分肝臟不受射線的破壞而使得整體肝功能的依然維持正常。

表4 90Y微球放射性肝段切除術后的療效

圖2 90Y微粒球放射栓塞肝段典型病例

早期的觀察研究發(fā)現(xiàn)［23］，大約有 6.4%（20/315）的患者在接受右肝全葉90Y灌注治療后出現(xiàn)了肝葉萎縮。進一步分析顯示，出現(xiàn)肝葉萎縮的患者，生存期明顯延長。對83例右肝腫瘤的患者（67例HCC、膽管癌和結直腸癌各8例）進行了右側全肝90Y灌注治療［24］。1個月后觀察右肝萎縮、左肝增生以及預測存活肝的比例（future remnant ration，F(xiàn)LR）的變化，結果都顯示它們之間差異有顯著的統(tǒng)計學意義。在臨床上，這種肝葉治療對手術切除腫瘤以及提高術后的療效有所幫助。但是，對一側肝葉進行“切除”的方法只是在少數(shù)患者中能夠得到成功，且容易發(fā)生嚴重的合并癥和不良反應，尤其是放射栓塞性肝病（radioembolization induced liver disease，RILD）的概率明顯增加［22，25-26］。

隨后，Vouche 等［27］對一組包括 102 例手術不可切除，且不適合進行射頻治療的患者進行了90Y微球肝段切除治療，平均劑量為242 Gy（173～369）。術后mRECIST腫瘤評價分析顯示完全緩解率，部分緩解率和疾病穩(wěn)定率分別為 47/99（47%），39/99（39%）和12/99（12%）。其中的33例患者在治療后成功地進行了肝移植手術，病理學檢查切除的病變肝臟顯示，放射劑量高于190 Gy的患者，其腫瘤全部壞死率為66.7%（14/21），而放射劑量小于190 Gy的患者，腫瘤全部壞死率僅為25%（3/12）。這一結果提示，腫瘤壞死與90Y微球的劑量的增加有直接聯(lián)系。統(tǒng)計分析顯示，放射性肝段切除的平均肝段劑量為242 Gy，而腫瘤組織接受的劑量為875 Gy。在納入的270例患者中，沒有出現(xiàn)與微球治療相關的死亡，嚴重的并發(fā)癥，如放射性肝病。與肝葉灌注相比，肝段灌注從理論上會增加治療后膽道并發(fā)癥的發(fā)病率［28］，但本研究并未發(fā)現(xiàn)有報道膽道損傷增加的概率，多數(shù)表現(xiàn)為一過性的轉氨酶增高（表3）。Padia等［29］報道了超選擇性灌注治療法，他們的灌注區(qū)域僅限于一個肝段，明顯提高了局部放射性強度，其中1例患者的肝段劑量為1 055 Gy，腫瘤的劑量高達1 618 Gy，但臨床無一例發(fā)生3～4級的肝臟毒性反應。

Biederman等［30］近期發(fā)表了射性肝段切除與選擇性化療栓塞在早期HCC中的對比研究。共納入了112例患者，均為單病灶的HCC，直徑≤3 cm，其中57例接受放射性肝段切除，55例進行化療栓塞。在經(jīng)過多因素配對以后進行分析，放射性肝段切除的完全反應率為92.1%，化療栓塞為52.6%（P＝0.005）；中位（95%CI）需要接受補救治療時間（time to secondary therapy，TTST），放射性肝段切除為812 d（363～812d），化療栓塞為 161d（76～350d）（P＝001）。

研究顯示放射性肝段切除的中位總體生存時間為37.6個月（20.5～53.4）。需要強調的是，由于納入患者的分級有不同，各研究所顯示的患者的中位總體生存時間也不同。在102例手術不可切除且不適合進行射頻治療的患者中，61例為BCLC A，其余41例為BCLC C，其總體疾病進展的中位時間是33.1個月，能夠接受肝移植的平均中位時間是6.3個月，中位生存時間為53.4個月。Padia等［29］報道的一組20例較為晚期的HCC患者（BCLC A、B、C和 D分級分別為2、2、15和1例），全都伴有門脈癌栓，其中有4例術前還接受了門體靜脈分流術（TIPS），放射性肝段治療后 275 d中位存活達90%，中位疾病進展時間為319 d。

研究還顯示，放射性肝段切除后疾病的復發(fā)率較低。共有3篇文章詳細描述了疾病進展率，在包括的174例患者中共有14例出現(xiàn)疾病進展，總體疾病進展率是7.6%。研究發(fā)現(xiàn)，另有9例患者出現(xiàn)90Y灌注治療區(qū)域以外的肝臟部位出現(xiàn)新的腫瘤病灶。這個結果表明，高劑量的90Y微球灌注對腫瘤有強大的殺傷作用，但并不能防止治療區(qū)域以外的腫瘤復發(fā)。

本文主要的不足之處為納入的文獻極其有限，且大部分為觀察性研究，其中只有一個前瞻性研究（1/5，20%）。放射性肝段切除僅適合于腫瘤直徑＜5 cm的孤立性病灶，且局限于1～2肝段的患者［27］，因而對大部分中晚期有局部擴散和多發(fā)病灶的患者并不合適。盡管腫瘤對高劑量治療有很高的反應率，但有研究顯示并未延長腫瘤的復發(fā)率，因為在未進行治療的區(qū)域出現(xiàn)了新的病灶，盡管治療區(qū)域復發(fā)的概率很?。?9］。另外，在納入的研究之間具有明顯性差異，包括：①患者的分級不同；②有無合并門脈癌栓；③使用的放射性劑量不同；④各中心使用的客觀療效評估方法不統(tǒng)一。

5 結論

放射肝段切除是90Y治療肝臟惡性腫瘤的一個新概念，其本質是對腫瘤實施高度選擇性灌注治療，在不可避免的情況下，將灌注區(qū)域限制在2個解剖肝段以內(nèi)。這種治療方法可以對局部實施200 Gy甚至更高強度的放射性治療，因而腫瘤的反應率增加，同時對肝功能損傷小。與傳統(tǒng)的TACE相比，放射肝段切除的完全反應率高，中位需要接受補救治療時間明顯延長，但不適合腫瘤侵犯多個肝段，對非治療區(qū)域的腫瘤復發(fā)沒有預防作用。