持續(xù)經(jīng)動(dòng)脈灌注聯(lián)合栓塞治療胃癌肝轉(zhuǎn)移療效評(píng)價(jià)

王 凱， 王麗英， 劉國(guó)興， 倪田強(qiáng)， 張宗鵬， 劉國(guó)斌， 夏寶樞， 尹春輝

最新的流行病學(xué)研究顯示胃癌是臨床最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率在常見(jiàn)惡性腫瘤中居第2位［1］。肝轉(zhuǎn)移是影響胃癌患者預(yù)后的重要因素［2］，大多數(shù)患者在胃癌確診時(shí)已發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，且呈多發(fā)，80%患者無(wú)法進(jìn)行外科根治［3］。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注化療（TAI）能顯著增加腫瘤病灶及其周?chē)馨徒M織中的藥物濃度，可達(dá)口服、靜脈給藥的10～30倍，同時(shí)具有作用集中、療效持久、以及不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)［4-5］。 經(jīng)導(dǎo)管血管栓塞術(shù)（TAE）可有效阻斷腫瘤病灶的血液供應(yīng)，延長(zhǎng)藥物在腫瘤病灶局部停留時(shí)間和濃度，引起病灶缺血，提高組織對(duì)化療藥物敏感性，組織壞死加速［6］。本研究將其改良為持續(xù)TAI聯(lián)合TAE治療，取得了良好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集整理濰坊市中醫(yī)院介入科2012年1月至2016年12月收治的41例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中男30例，女11例；年齡41～75歲，平均62歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：①影像學(xué)及病理學(xué)確診為胃癌肝轉(zhuǎn)移；②肝功能Child-Pugh分級(jí)為A或B級(jí)；③預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；④能夠耐受介入手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能?chē)?yán)重障礙：總膽紅素＞62 μmol/L、ALT＞120 U；②大量腹水、全身多處轉(zhuǎn)移；③全身情況衰竭者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 常規(guī)準(zhǔn)備，患者取平臥位，Seldinger法穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，將肝管插至腹腔干，導(dǎo)管位置無(wú)誤后固定導(dǎo)管和導(dǎo)管鞘，肝素500 U加0.9%NaCl溶液20 mL封管，平車(chē)返回病房。病房?jī)?nèi)藥物持續(xù)泵入過(guò)程：d1奧沙利鉑85 mg/m2，亞葉酸鈣200 mg/m2，氟尿嘧啶 400 mg/m2，d2 氟尿嘧啶 1 200 mg/m2，持續(xù)泵入48 h，藥物泵入過(guò)程中密切觀察股動(dòng)脈留置導(dǎo)管處是否滲血，動(dòng)脈泵有無(wú)壓力報(bào)警，并給予患者常規(guī)止吐、胃黏膜保護(hù)劑、營(yíng)養(yǎng)支持治療，泵藥臥床期間雙下肢氣壓治療，以防止形成下肢深靜脈血栓。氟尿嘧啶泵入完畢后，再于DSA透視下造影明確腫瘤供血?jiǎng)用}（即靶血管）（見(jiàn)圖1）并行靶血管栓塞術(shù)，栓塞材料為粒徑300～500 μm PVA或明膠海綿顆粒。術(shù)后拔管加壓包扎。間隔4周重復(fù)上述治療，完成3至4次上述治療過(guò)程。復(fù)查隨訪上腹部CT及腫瘤標(biāo)志物。

圖1 DSA顯示腫瘤供血?jiǎng)用}

1.2.2 療效評(píng)價(jià) 療效評(píng)價(jià)采用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)。①目標(biāo)病灶完全緩解（CR）：所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR）：基線病灶長(zhǎng)徑總和縮?。?0%；病變進(jìn)展（PD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和增加＞20%或出現(xiàn)新病灶；病變程度（SD）：基線病灶長(zhǎng)徑總和有縮小但未達(dá)到PR或有增加但未達(dá)到PD。②非目標(biāo)病灶CR：所有非目標(biāo)病灶消失和腫瘤標(biāo)志物水平正常；SD：1個(gè)或多個(gè)非目標(biāo)病灶和/或腫瘤標(biāo)志物高于正常持續(xù)存在；PD：出現(xiàn)1個(gè)或多個(gè)新病灶和/或存在非目標(biāo)病灶進(jìn)展?？傆行剩紺R+PR。

1.2.3 隨訪 每月復(fù)查1次，項(xiàng)目為一般實(shí)驗(yàn)室檢查（肝、腎功能，腫瘤標(biāo)記物及凝血功能），上腹部CT（見(jiàn)圖2）或MR平掃，影像學(xué)資料隨訪至患者死亡。

圖2 TAI聯(lián)合TAE后CT結(jié)果

2 結(jié)果

2.1 療效

41例患者中 CR 4例（9.7%），PR 20例（48.7%），SD 8例（19.5%），PD 8例（19.5%），總有效率58.4%。至2017年1月，死亡31例（全身衰竭14例，死于肝昏迷7例，死于消化道大出血7例，死于肝腎綜合征3例），失訪2例，存活 8例。 1、2、3年生存率分別為78%、52%、23%。

2.2 并發(fā)癥

大部分患者在栓塞后出現(xiàn)不同程度的栓塞后綜合征（發(fā)熱、嘔吐、肝區(qū)疼痛），Ⅲ度骨髓抑制5例（12.2%）、腹瀉 8例（19.5%）等并發(fā)癥，給予對(duì)癥治療后均好轉(zhuǎn)，無(wú)嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

肝轉(zhuǎn)移是影響胃癌患者預(yù)后的關(guān)鍵因素，抑制肝臟轉(zhuǎn)移瘤生長(zhǎng)能夠有效延長(zhǎng)患者的生存期。對(duì)于單發(fā)轉(zhuǎn)移患者，外科手術(shù)是最佳治療方案；但是，胃癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時(shí)往往是多發(fā)，此時(shí)難以實(shí)施外科根治術(shù)。而全身靜脈化療不良反應(yīng)大，降低了患者的生存質(zhì)量，且易產(chǎn)生耐藥。動(dòng)脈灌注治療具有靶點(diǎn)藥物濃度高，不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，現(xiàn)已成為肝轉(zhuǎn)移瘤的首選治療方法。胃腸道腫瘤的化療藥以5-Fu最為常用［7］。臨床研究顯示持續(xù)24 h給藥療效優(yōu)于6 h給藥［8］。但是，目前肝動(dòng)脈持續(xù)TAI在臨床應(yīng)用相對(duì)較少，大樣本的研究報(bào)道尚無(wú)，有關(guān)動(dòng)脈持續(xù)TAI的經(jīng)驗(yàn)主要來(lái)自結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移和胰腺癌的治療。本研究中采用留置導(dǎo)管于腹腔干并給予持續(xù)灌注的方式干預(yù)，該方法的優(yōu)勢(shì)：①充分利用了5-Fu的時(shí)間依賴(lài)性特點(diǎn)；持續(xù)動(dòng)脈灌注5-Fu使其在有效治療濃度內(nèi)延長(zhǎng)了與腫瘤組織的接觸時(shí)間，最大程度殺滅腫瘤細(xì)胞。②最大程度殺滅了乏血供瘤組織內(nèi)的癌細(xì)胞，彌補(bǔ)了TAE栓塞不完全的缺點(diǎn)。肝轉(zhuǎn)移瘤多為乏血供，短時(shí)間內(nèi)大劑量沖擊治療時(shí)到達(dá)轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)的化療藥劑量少，殺滅腫瘤細(xì)胞的能力有限；而持續(xù)TAI能夠持續(xù)地向腫瘤組織內(nèi)輸送高濃度的化療藥，抗腫瘤能力顯著增強(qiáng)。③不良反應(yīng)少。研究表明：氟脲苷藥物在肝臟的首過(guò)提取率高達(dá)90%以上，持續(xù)動(dòng)脈灌注的藥物濃度雖然很高，但全身其他組織和器官藥物接受量卻很少，實(shí)現(xiàn)了病變局部高濃度，而正常組織和器官低濃度，局部療效高，全身不良反應(yīng)輕的理想狀態(tài)［8］。研究中大部分患者在栓塞后出現(xiàn)不同程度的栓塞后綜合征（發(fā)熱、嘔吐、肝區(qū)疼痛），Ⅲ度骨髓抑制（發(fā)生率12.2%）、腹瀉（發(fā)生率19.5%）等并發(fā)癥，可以看出并發(fā)癥多與栓塞有關(guān)，而化療的不良反應(yīng)發(fā)生率較低。

TAE能夠有效地阻斷腫瘤組織的血液供應(yīng)，增加瘤組織內(nèi)的CO2濃度，增加對(duì)化療藥物的敏感性。持續(xù)性TAI聯(lián)合TAE能夠?qū)烧叩膬?yōu)勢(shì)處分發(fā)揮，極大地增強(qiáng)了抗腫瘤療效。本研究中總有效率58.4%；中位生存期25個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期17個(gè)月，明顯高于文獻(xiàn)報(bào)道大劑量沖擊治療的11個(gè)月。本研究的總有效率低于文獻(xiàn)報(bào)道的70%，而中位生存期卻高于文獻(xiàn)報(bào)道，說(shuō)明對(duì)于持續(xù)灌注化療能夠顯著延長(zhǎng)對(duì)持續(xù)灌注化療敏感患者的生存期。

綜上所述，采用以5-Fu為基礎(chǔ)的動(dòng)脈持續(xù)灌注聯(lián)合靶動(dòng)脈栓塞治療晚期胃癌肝轉(zhuǎn)移，具有安全，療效確切等優(yōu)點(diǎn)，值得臨床推廣。