明膠海綿顆粒在原發(fā)性肝癌灌注化療栓塞中療效觀察

許 敏， 蔣天鵬， 宋 杰， 安天志， 王黎洲， 黃學卿， 周 石

原發(fā)性肝癌（PHC）是臨床常見腫瘤之一，在腫瘤相關(guān)性死亡率中位列第3，因我國是乙肝高發(fā)地區(qū)，全世界PHC患者超過半數(shù)在我國［1］。據(jù)文獻報道，乙肝導致的PHC患者預后較其他病因更差，往往此類患者因耽誤就診最佳時機，失去外科手術(shù)切除機會［2］。介入治療目前已經(jīng)成為不可手術(shù)切除PHC的主要治療方式，并且越來越精準化并個體化［3］，其中TACE為介入治療的主要方法，因其療效肯定，為廣大患者及醫(yī)務(wù)人員所接受。傳統(tǒng)的介入栓塞以碘油為主要的栓塞劑，雖療效肯定，但瘤體壞死率卻僅為0～4.8%［4］， 自2015年7月至2017年3月本臨床中心采用新型明膠海綿顆粒作為栓塞劑，經(jīng)導管行肝癌TACE后，行栓塞治療，臨床上取得了良好效果，現(xiàn)報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 臨床資料 收集2015年7月至2017年3月35例因確診為PHC于我科行TACE患者信息。其中男 29例，女 6例，年齡 28～75歲，平均（55±18）歲。入院后所有患者均行AFP、上腹部增強CT，肝炎相關(guān)性及血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能等檢查。其中HBV感染者33例，HCV感染者1例，無肝炎病毒感染者1例。肝功能Child-Pugh評分，A級8例，B級23例，C級4例；BCLC分期Ⅰb期3例，Ⅱa期9例，Ⅱb期12例，Ⅲa期8例，Ⅲb期3例；門靜脈癌栓8例，下腔靜脈癌栓1例。35例患者共計81個腫瘤病灶（1～7 個/例），直徑為 1.5～8.7 cm，其中病灶≤3.0 cm的有27個，3.1～5.0 cm的有 33個，≥5.1 cm的21個。4例患者經(jīng)病理證實為PHC，其余患者均根據(jù)臨床病史、血清AFP、腹部增強CT和/或DSA造影診斷，診斷標準符合PHC診療規(guī)范（2011版）。35例患者共行63次TACE術(shù)（1～5次），每例平均2.3次。

1.1.2 入選及排除標準 患者入選標準：①確診為PHC；②經(jīng)外科醫(yī)師明確不適合行外科手術(shù)切除；③患者拒絕外科手術(shù)及其他治療方法；④既往未行其他治療。⑤總膽紅素＜51 μmol/L，同時ASL及ALT＜270 IU/L。排除標準：①嚴重的凝血功能障礙；②肝性腦??；③肝癌破裂出血；④消化道出血；⑤嚴重肝腎功能不全；⑥肝臟腫瘤面積＞50%肝臟總面積。

1.1.3 器材 東芝如意平板數(shù)字減影血管機infinix1，Yashiro 導管（規(guī)格 5 F，TERUMO，日本），Progreat微導管及微導絲系統(tǒng)（TERUMO，日本），超滑導絲（TERUMO，日本），明膠海綿顆粒（杭州艾力康科技有限公司），吡柔比星（深圳萬樂國際制藥有限公司），洛鉑（海南長安國際制藥有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 手術(shù) 所有患者術(shù)前均禁食12 h，禁飲10 h，入室平臥，心電監(jiān)測，建立靜脈通道后靜脈全麻。常規(guī)消毒、鋪巾，采用Seldinger技術(shù)經(jīng)股動脈插管，常規(guī)行肝動脈及腸系膜上動脈造影確定病灶大小及血供狀況，同時間接門靜脈造影觀察有無門靜脈侵犯及其程度。以同軸微導管技術(shù)盡可能超選擇插管至腫瘤供血動脈并確認。先予以洛鉑進行溶解稀釋后經(jīng)導管注入行灌注化療，后予以適量對比劑對吡柔比星進行稀釋，后與明膠海綿顆?；靹蛐纬深w粒均勻的混懸液（注射器接三通，對沖30次以上），將混懸液經(jīng)微導管緩慢注入腫瘤供血動脈，栓塞直到腫瘤供血動脈出現(xiàn)血流淤滯時停止。微導管超選擇插管至腫瘤供血動脈后運用直徑150～300 μm明膠海綿顆粒栓塞，后予以粒徑350～500 μm明膠海綿顆粒補充栓塞，針對動靜脈瘺的栓塞采取粒徑1 000～1 400 μm直徑明膠海綿顆粒進行栓塞。

1.2.2 觀察指標 ①測定術(shù)前及術(shù)后1、3、6個月AFP值進行比較；②根據(jù)術(shù)后3個月復查腹部增強CT、AFP值的情況判斷腫瘤壞死情況。腫瘤完全壞死標準：AFP值降至10 ng/mL以下、腹部增強CT掃描未見腫瘤強化［5］；③電話及門診隨訪患者 3、6、12個月的生存情況；④并發(fā)癥發(fā)生率。

1.3 統(tǒng)計學分析

應(yīng)用SPSSl9.0統(tǒng)計軟件分析包進行分析。所有變量均數(shù)±標準差（x±s）表示，計量數(shù)據(jù)采用t檢驗進行比較，術(shù)前，術(shù)后1、3、6個月的AFP值行配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 AFP值

術(shù)前4例患者因AFP無升高，術(shù)后此4例患者AFP均同樣在正常范圍內(nèi)，余患者AFP值均高于正常值高限，術(shù)后1、3和6個月AFP值與術(shù)前比較均均有不同程度降低，比較差別具有統(tǒng)計學意義，其中以術(shù)后1個月降低幅度最大，術(shù)后3和6個月AFP值仍進行降低，幅度減緩。術(shù)前和術(shù)后1、3、6個月AFP 值分別為（1 825.21±453.25）、（783.54±126.34）、（165.73±34.38）和（145.76±42.5） ng/mL，術(shù)后與術(shù)前比較P＜0.05。術(shù)后1個月12例患者AFP值降至正常，術(shù)后3個月23例患者AFP降至正常，術(shù)后6個月25例患者AFP降至正常。

2.2 腫瘤完全壞死率

35例患者，共81枚病灶，栓塞后所有病灶均出現(xiàn)不同程度壞死，其中完全壞死45枚病灶，完全壞死率為55.6%（表1），總體患者獲益率達到100%。

表1 腫瘤完全壞死率

2.3 生存率

術(shù)后3個月隨訪除1例患者死于肝膿腫外，其余患者均存活，術(shù)后3個月生存率97.1%（34/35）；術(shù)后6個月隨訪2例患者死亡，1例死于消化道出血，1例因腫瘤進展導致死亡，術(shù)后6個月生存率91.4%（32/35）；術(shù)后12個月2例患者失訪，除術(shù)后之前死亡的3例外，另有4例死亡，3例因腫瘤進展死亡，1例因消化道出血死亡，術(shù)后12個月生存率為 78.8%（26/33），表 2。

表2 患者生存率 n

2.4 并發(fā)癥

35例患者81枚病灶，共行63例次手術(shù)，其中23例次術(shù)后出現(xiàn)發(fā)熱（36.5%，23/63），45例次術(shù)后出現(xiàn)不同程度的腹痛（71.4%，45/63），12例患者（19.0%，12/63）術(shù)后出現(xiàn)惡心、食欲不佳等消化道癥狀，其中3例出現(xiàn)嘔吐，無嘔血情況，針對上述癥狀予以對癥處理3 d后均好轉(zhuǎn)。所有患者術(shù)后均予以刺激骨髓造血3 d，以抵抗化療藥物性骨髓抑制反應(yīng)，術(shù)后1周復查血常規(guī)提示2例次（3.8%，2/52）仍出現(xiàn)輕度骨髓抑制反應(yīng)，再次予以刺激骨髓造血后恢復正常。1例患者術(shù)后20 d因反復腹痛、發(fā)熱，經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死后合并肝膿腫形成（1.59%，1/63），該患者經(jīng)積極抗感染及介入穿刺引流后好轉(zhuǎn)，1例患者術(shù)后2個月因腹痛、寒戰(zhàn)、高熱返院復查并確定為腫瘤壞死區(qū)域肝膿腫形成，經(jīng)抗感染及引流處理后癥狀反復并最終遷延導致膿毒血癥死亡，此2例術(shù)后肝膿腫形成患者原肝癌病灶均＞5 cm。

3 討論

目前不可切除肝癌首選治療方式為TACE［5］。傳統(tǒng)的介入治療采用碘油作為栓塞劑，因其可進入血管末梢并且可作為化療藥物載體，展現(xiàn)出了良好的療效并且至今仍廣泛使用。但TACE治療不可切除原發(fā)性肝癌總體反應(yīng)率僅為17%～61.9%，而腫瘤完全壞死率僅為0～4.8%［4］。因肝臟為雙重供血，門靜脈占近70%，肝動脈占近30%，當肝臟發(fā)生癌變時腫塊供血發(fā)生改變，其90%源自肝動脈，而10%左右來源于門靜脈［6］，故眾多學者以此為理論基礎(chǔ)，以不同栓塞材料對肝癌供血動脈進行了栓塞，取得較好效果［7］。本研究采取明膠海綿顆粒與吡柔比星混懸顆粒進行肝癌栓塞同樣取得了良好效果。

明膠海綿顆粒為中期栓塞劑，栓塞血管后約14 d后在體內(nèi)明膠海綿溶解酶的作用下逐漸溶解，栓塞血管逐漸再通，在無法有效避開正常肝臟分支血管栓塞時，由于正常肝臟組織門靜脈為主要供血血管，故明膠海綿雖暫時堵塞部分正常肝臟肝動脈供血，此部位肝臟組織一般也并不會產(chǎn)生壞死改變，而在明膠海綿溶解、血管再通后，肝臟供血逐漸可恢復，故較其他栓塞劑可最大程度降低正常肝臟組織的損傷。而肝癌供血卻因為門靜脈供血較少在栓塞供血動脈后出現(xiàn)缺血性壞死。在肝癌栓塞時為增加栓塞效果，可盡量栓塞腫瘤周圍可能存在的側(cè)支供血血管，這樣不僅可最大程度減少腫瘤供血并最大化腫瘤完全壞死率，同時不用過分擔心正常肝臟組織損傷過多而導致的并發(fā)癥產(chǎn)生概率過大［8］。但也有文獻報道，直徑小于300 μm的明膠海綿行正常肝臟組織栓塞可導致肝膿腫及膽管損傷等并發(fā)癥的產(chǎn)生［9］，Makuuchi 等［10］研究認為栓塞原發(fā)性肝癌并發(fā)癥主要發(fā)生于明膠海綿顆粒直徑小于125 μm患者中，但近期部分學者應(yīng)用直徑50～100 μm明膠海綿顆粒行肝癌栓塞并未發(fā)生肝膿腫及膽管損傷等嚴重并發(fā)癥［11-12］。本研究均采取微導管插管技術(shù)，在超選擇插管至腫瘤供血動脈并確認避開正常肝臟供血動脈后均予以直徑150～300 μm明膠海綿顆粒進行栓塞，后予以直徑350～500 μm明膠海綿顆粒補充栓塞，35例患者進行63次栓塞后腫瘤完全壞死率達到57.7%，較既往報道單純采用粒徑350～500 μm明膠海綿顆粒行腫瘤栓塞的完全壞死率高［13］，而在栓塞過程中所有患者均未產(chǎn)生肺栓塞表現(xiàn)，但術(shù)后出現(xiàn)的2例腫瘤直徑大于5 cm經(jīng)栓塞后合并肝膿腫形成，其中1例于院內(nèi)發(fā)現(xiàn)并經(jīng)穿刺引流、細菌培養(yǎng)、抗感染治療等好轉(zhuǎn)，1例院內(nèi)并未發(fā)現(xiàn)，于院外出現(xiàn)反復寒顫、高熱返院，經(jīng)處理后病情遷延死亡。2例患者住院期間行膿液培養(yǎng)，結(jié)果均為大腸埃希菌，經(jīng)分析考慮可能與栓塞的明膠海綿顆粒較小導致栓塞后相應(yīng)栓塞區(qū)域膽管缺血，膽管壞死，腸道細菌逆行感染有關(guān)，在趙廣生等［14］臨床研究中同樣產(chǎn)生類似情況。而此2例患者術(shù)前檢查均無糖尿病、膽道疾病等術(shù)后發(fā)生肝膿腫等高危因素，但腫塊均大于5 cm，術(shù)后返院詢問病史發(fā)現(xiàn)院外均出現(xiàn)不同程度便秘情況，考慮術(shù)后發(fā)生肝膿腫與栓塞后腫瘤壞死范圍大、壞死物質(zhì)較多、局部膽管損傷及腸道細菌移位進入肝臟腫塊壞死部分有關(guān)。除肝膿腫致死的1例患者外，在術(shù)后隨訪期內(nèi)，另有6例患者死亡，其中2例因消化道出血死亡，4例因腫瘤進展死亡。經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，死于消化道出血的2例患者術(shù)前經(jīng)檢查發(fā)現(xiàn)肝臟硬化程度均較重，1例門靜脈內(nèi)存在門靜脈癌栓，分期為Ⅲa期，膽堿酯酶及前白蛋白明顯低于正常值下限，入院時肝功能Child-Pugh評分為B級，經(jīng)內(nèi)科治療后調(diào)整為術(shù)前A級。術(shù)中造影發(fā)現(xiàn)存在明顯的肝動脈門靜脈瘺，均予以介入栓塞，封堵瘺口。根據(jù)崔鵬等［15］報道，雖經(jīng)過術(shù)前調(diào)整患者肝功能從B級改善為A級，但該患者膽堿酯酶及前白蛋白的降低以及動靜脈瘺的存在成為患者不良預后的因素。另1例患者雖經(jīng)檢查未發(fā)現(xiàn)門靜脈癌栓，術(shù)前肝功能Child-Pugh評分同樣為B級，但肝臟內(nèi)多發(fā)腫塊，分期為Ⅱa期，術(shù)后6個月因食入質(zhì)硬實物后出現(xiàn)消化道大出血未能及時就醫(yī)而死亡。其余4例患者因腫瘤進展死亡，其中3例為Ⅲ期患者，1例為Ⅱ期患者，表明腫瘤高分期組較低分期患者預后差，這與魏紅濤［16］等報道的結(jié)果相一致，同時其文中提示腫瘤分期越高，患者的肝功能及患者一般狀態(tài)越差，這也是患者預后差的主要原因之一。

圖1 患者男性，46歲，因乙肝后肝硬化失代償TIPS術(shù)后2年入院，入院復查發(fā)現(xiàn)左肝癌變

圖2 患者男性，61歲，因腹部隱痛2個月入院，入院行上腹部增強CT提示肝右葉肝癌

在碘油缺乏無法進行傳統(tǒng)TACE時，在行灌注化療后即刻運用明膠海綿顆粒栓塞腫瘤供血動脈，其與載藥微球栓塞腫瘤有著異曲同工之效——同樣有不同粒徑顆粒大小，均可達到微米級別并且顆粒勻稱。不同之處在于載藥微球可在栓塞腫瘤供血動脈后緩慢釋放藥物。但在性價比上，明膠海綿顆粒價格更為低廉，獲取相對簡便，可為絕大多數(shù)患者所承受，同時TACE治療中栓塞治療對于腫瘤的控制更為重要。同時以往有文獻報道，明膠海綿顆粒與化療藥物混合，可具有部分載藥功能，對肝癌病灶的栓塞起到良好作用［17］。本研究發(fā)現(xiàn)，35例患者經(jīng)63例次栓塞后，術(shù)后1個月AFP值較術(shù)前明顯下降并且具有統(tǒng)計學意義，在后續(xù)的術(shù)后3個月及6個月觀察中，AFP值較術(shù)后1個月持續(xù)降低，并在術(shù)后3～6個月后趨于穩(wěn)定，表明栓塞效果明顯，與以往文獻報道相似［18］。

在應(yīng)用明膠海綿顆粒進行肝癌栓塞治療時我們總結(jié)出以下經(jīng)驗：①微導管盡可能超選擇插管至腫瘤供血動脈。若能避開正常肝臟供血動脈，可先運用直徑最小的明膠海綿顆粒栓塞（本中心明膠海綿顆粒最小粒徑為150～300 μm），力求達到門靜脈端栓塞，增加栓塞效果；后予以粒徑較大的明膠海綿顆粒補充栓塞（本中心采用350～500 μm直徑明膠海綿顆粒），以增加栓塞的致密性，降低再通率。②予以10 mL對比劑稀釋一瓶明膠海綿顆粒，栓塞前必須予以三通對沖30次以上，此法可使栓塞顆粒均勻，同時栓塞時應(yīng)緩慢推注栓塞劑，每分鐘栓塞計量不應(yīng)大于1 mL［19］，栓塞直到注入對比劑后顯示對比劑靜止或可見靶血管鑄型為止，以盡量達到腫瘤血管的末梢栓塞，甚至門靜脈端栓塞。③出現(xiàn)肝膿腫時應(yīng)盡早行膿腫引流、細菌培養(yǎng)、抗感染等治療，此點在周顏等研究中也有相似結(jié)論［20］。

明膠海綿顆粒經(jīng)導管栓塞原發(fā)性肝癌安全、有效，在傳統(tǒng)碘油TACE無法進行時不失為一種良好的替代治療方式，其治療原理與載藥微球相似，性價比更高，但二者比較有待進一步研究。