逍遙丸聯(lián)合氟西汀治療腦卒中后抑郁臨床療效及對血清5-羥色胺水平的影響

曾妙麟 陳 凌 黎 斌 陳克龍 支海鴦 張妤婷 胡萬華

作者單位：浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州市中醫(yī)院腦病科（溫州325000）

腦卒中患者在病程中常伴發(fā)各種精神情感障礙，如抑郁、焦慮、情緒失控、淡漠、幻覺和妄想等。卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）最為多見，是以中風(fēng)后持續(xù)的興趣低下、情緒淡漠為主要疾病特點(diǎn)[1]。PSD 降低中風(fēng)患者的生活品質(zhì)，影響神經(jīng)功能康復(fù)，且中風(fēng)后的十年病死率提高3.4 倍[2]。本研究評價逍遙丸聯(lián)合氟西汀治療腦卒中后抑郁的療效，并觀察其對患者血清5-羥色胺（serotonin，5-HT）水平的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 收集2016 年7 月—2017 年6 月浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬溫州市中醫(yī)院腦病科收治的腦卒中后抑郁患者86 例。將入選的86 例患者采用簡單隨機(jī)分組方法隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組43例。本研究經(jīng)溫州市中醫(yī)院倫理委員會審核通過。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）所有病例均符合1995 年全國第四屆腦血管學(xué)術(shù)會議制定的腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）符合2001 年《中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第3 版）》[4]中抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)；（3）漢密爾頓抑郁量表（hamilton depression scale，HAMD）評分總分≥8 分；（4）年齡＜80 歲；（5）簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）有明顯言語障礙、認(rèn)知損害而影響交流者；（2）既往有精神病史或家族精神病史者；（3）入組前1 個月內(nèi)服用精神類藥物者；（4）有嚴(yán)重心、肝、腎功能損害者。

2 方 法

2.1 治療方法 在腦卒中常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對照組予氟西汀分散片（規(guī)格：20mg，Patheon France，批號H20080623），每次20mg，每天早晨服用。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加服逍遙丸（規(guī)格：200 丸/瓶，上海寶龍安慶藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z34020541，其主要成分為柴胡、當(dāng)歸、白芍、炒白術(shù)、茯苓、薄荷、生姜、蜜炙甘草），每次8 丸，每天3 次。兩組患者療程均為4 周。

2.2 觀察指標(biāo) （1）漢密爾頓抑郁量表（HAMD）[4]：本研究采用24 項(xiàng)的HAMD 量表評價治療前后兩組患者抑郁癥狀的程度。（2）血清5-HT 水平測定：于入組時及治療4 周后清晨空腹抽取肘靜脈血5mL，采用雙抗體夾心ELISA 法檢測血清5-HT 濃度。5-HT 檢測試劑盒購自美國TPI 公司，檢測儀器為Olympus 5400 全自動生化分析儀。（3）安全性指標(biāo)：治療前后檢查血、尿常規(guī)，肝、腎功能及心電圖。

2.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 以HAMD 減分率為評估標(biāo)準(zhǔn)[4]。臨床治愈：HAMD 減分率≥75%；顯效：HAMD 減分率50%～74%；有效：HAMD 減分率25%～49%；無效：HAMD 減分率＜25%。HAMD 減分率=（治療前HAMD評分-治療后HAMD 評分）/治療前HAMD 評分×100%?？傆行?（臨床治愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié) 果

3.1 兩組腦卒中患者基線資料比較 觀察組43例，男23 例，女20 例，年齡33～79 歲，平均（57.53±4.70）歲；其中腦梗死35 例，腦出血8 例。對照組43例，男25 例，女18 例，年齡36～77 歲，平均（59.10±5.33）歲；其中腦梗死36 例，腦出血7 例。兩組患者性別、年齡及腦卒中類型等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

3.2 兩組腦卒中后抑郁患者臨床療效比較 觀察組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組腦卒中后抑郁患者療效比較（例）

3.3 兩組腦卒中后抑郁患者HAMD 評分比較 治療后兩組腦卒中后抑郁患者HAMD 評分較治療前均有改善（P＜0.05），治療后觀察組HAMD 評分明顯低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腦卒中后抑郁患者治療前后HAMD 評分比較（分）

表2 兩組腦卒中后抑郁患者治療前后HAMD 評分比較（分）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；HAMD：漢密爾頓抑郁量表；觀察組采用逍遙丸+氟西汀治療；對照組采用氟西汀治療

組別 例數(shù) 治療前 治療后觀察組4321.02±2.849.18±2.87*對照組4320.75±4.1712.63±3.74*t 值0.136-5.692 P 值0.2420.017

3.4 兩組腦卒中后抑郁患者血清5-HT 濃度比較治療后兩組腦卒中后抑郁患者血清5-HT 濃度均有升高（P＜0.05），觀察組較對照組升高更為明顯（P＜0.01）。見表3。

3.5 不良反應(yīng) 兩組腦卒中后抑郁患者均未出現(xiàn)明顯的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。

4 討 論

卒中后抑郁（PSD）是中風(fēng)后最常見的精神情緒障礙，可發(fā)生在中風(fēng)后各個階段。一項(xiàng)收集61 項(xiàng)臨床試驗(yàn)結(jié)果的Meta 分析顯示，PSD 的發(fā)生率約為31%[5]。PSD 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未明確。研究發(fā)現(xiàn)，中樞單胺能神經(jīng)的功能異常，尤其是下丘腦、杏仁核、海馬、紋狀體及新皮質(zhì)等區(qū)域的5-HT 代謝紊亂及受體功能異常，在PSD 的發(fā)病中發(fā)揮重要的作用[6]。當(dāng)中風(fēng)病灶處于上述5-羥色胺能神經(jīng)元密集區(qū)時，可破壞5-羥色胺能神經(jīng)元及其轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，5-HT 生成減少及受體功能異常，從而導(dǎo)致PSD 的發(fā)生。

表3 兩組腦卒中后抑郁患者治療前后血清5-HT 濃度比較（ng/mL）

表3 兩組腦卒中后抑郁患者治療前后血清5-HT 濃度比較（ng/mL）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；5-HT：5-羥色胺；觀察組采用逍遙丸+氟西汀治療；對照組采用氟西汀治療

組別 例數(shù) 治療前 治療后觀察組4385.02±6.42146.29±6.78*對照組4383.97±5.90121.82±4.73*t 值0.2823.149 P 值0.4370.010

抗抑郁藥是治療PSD 有效的藥物。以氟西汀等為代表的選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，通過特異性減少突觸間隙5-HT 的再吸收，使得突觸間隙存在的5-HT 的含量升高，增加5-HT 受體興奮性，而發(fā)揮抗抑郁的效果[7]。魏春杰等[8]將100 例PSD 患者隨機(jī)分為研究組（加用氟西汀治療）與對照組（常規(guī)治療），每組50 例，結(jié)果顯示，在治療第5 周、第10周和第15 周時，研究組的HAMD 總分、Barthel 指數(shù)總分均明顯高于對照組，說明氟西汀可使PSD 患者的抑郁情況好轉(zhuǎn)，并降低后遺軀體功能障礙的嚴(yán)重程度。郭志勇等[9]收集了122 例PSD 患者，通過探討氟西汀治療PSD 患者的療效及患者海馬區(qū)氫質(zhì)子磁共振波譜（1H-MRS）的改變，結(jié)果提示，氟西汀顯著提高治療PSD 的療效，其機(jī)制與改善海馬神經(jīng)元的生化代謝異常相關(guān)。

卒中后抑郁是中醫(yī)“中風(fēng)”、“郁證”之合病?！夺t(yī)經(jīng)溯回集》謂：“諸病之因多起自郁，郁者，滯而不暢也”，是關(guān)于郁證發(fā)病機(jī)制較早的描述，提出氣機(jī)阻滯不通為郁證之因。中風(fēng)病性多以素體正氣不足、氣血虧損為本，以氣血不暢、風(fēng)痰瘀血、腦竅阻滯或氣血失和、沖逆上擾、血溢腦絡(luò)之外為標(biāo)，屬虛實(shí)錯雜之證。中風(fēng)兼有郁證者，病機(jī)復(fù)雜，或氣血不足，心神失養(yǎng)，肝體失潤，或氣血瘀阻，心脈不通，肝經(jīng)凝滯，可致心、肝氣化失常，發(fā)為郁證。故治當(dāng)以行氣疏肝、活血通絡(luò)治其標(biāo)，益氣養(yǎng)心、補(bǔ)血柔肝治其本，兼顧虛實(shí)病機(jī)。逍遙丸是中醫(yī)治療郁證的經(jīng)典方，常用于治療情志失常病證。方中柴胡、薄荷疏通郁滯之肝氣，理氣以行血，使氣血調(diào)順；白芍、當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)肝，益心安神，兼能活血；肝郁易乘脾土，茯苓、白術(shù)、甘草補(bǔ)益后天脾土，補(bǔ)氣養(yǎng)血，培土而御木乘。仵倚等[10]通過分析2006 年1 月—2016 年7 月國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫中逍遙散聯(lián)合西藥治療抑郁癥的RCT 研究，總共納入26 個RCT，共2239 例患者，結(jié)果顯示逍遙散聯(lián)合西藥組的第4 周HAMD-17 減分率及第6 周、第8周HAMD-24 減分率優(yōu)于單純西藥，提示逍遙散可增加西藥抗抑郁作用。于琦等[11]的基礎(chǔ)研究結(jié)果顯示，逍遙散干預(yù)組的抑郁模型大鼠的糖水?dāng)z取增多，強(qiáng)迫游泳停滯時間減少（P＜0.01），即郁證的核心癥狀減輕，其機(jī)制可能與增加抑郁大鼠中樞5-HT1A受體表達(dá)，從而調(diào)控5-HT 的代謝異常相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，逍遙丸聯(lián)合氟西汀能有效改善卒中后抑郁患者的抑郁癥狀，治療中風(fēng)后抑郁安全有效，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)血清5-HT 水平相關(guān)。