高原地區(qū)妊娠期膽汁淤積癥不良妊娠結局高危因素分析

格央鄭媛媛劉曉巍普布卓瑪邊巴卓瑪徐小紅

（1.拉薩市人民醫(yī)院婦產科，西藏 拉薩 850000；2.北京婦產醫(yī)院產科；3.北京婦產醫(yī)院婦瘤科，北京 100000）

妊娠期膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP）是妊娠期重要并發(fā)癥，其發(fā)病特點為妊娠晚期（70%發(fā)生于孕晚期，平均發(fā)病孕30周）發(fā)生以膽汁酸升高為特點，皮膚瘙癢為主要首發(fā)癥狀，隨后癥狀逐漸加重，并出現(xiàn)肝功、凝血功能異常并出現(xiàn)不可預測的嚴重胎兒窘迫、甚至胎死宮內等不良妊娠結局，嚴重影響母嬰健康。文章系統(tǒng)回顧了拉薩地區(qū)ICP患者的臨床資料，分析其妊娠結局，尋找高原地區(qū)導致ICP不良妊娠結局的高危因素，為臨床合理干預、監(jiān)測ICP，降低不良妊娠結局發(fā)生率提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2012年1月1日至2015年12月在拉薩市人民醫(yī)院婦產科住院分娩的ICP孕產婦154例，排除原有慢性肝膽疾病等病例。

1.2 診斷標準

ICP按照2015年中華醫(yī)學會婦產科分會產科學組制定的妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南（2015）[1]診斷：①出現(xiàn)其他原因無法解釋的皮膚瘙癢；②空腹查血總膽汁酸≥10umol/L；③膽汁酸水平正常者，但有其他原因無法解釋的肝功能異常，主要是血清丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶水平輕、中度升高；④皮膚瘙癢和肝功能異常在產后恢復正常。ICP嚴重程度判斷：①輕度，空腹查血總膽汁酸≥10-40umol/L，臨床癥狀以皮膚瘙癢為主，無明顯其他癥狀；②重度，空腹查血總膽汁酸≥40umol/L，臨床癥狀瘙癢嚴重，伴有其他情況，如多胎妊娠、妊娠期高血壓疾病、復發(fā)性ICP、因ICP曾致圍產兒死亡者，早發(fā)型ICP（目前國際尚無基于發(fā)病時間的ICP分度）

1.3 研究方法

病例收集，資料來源為所有入組研究的ICP孕產婦住院病歷，登記孕產婦一般情況，孕檢情況，孕期合并癥、產時合并癥及圍產兒結局。將有不良妊娠結局孕產婦設定為研究組，無妊娠不良結局孕產婦設定為對照組。

1.4 觀察指標

一般情況：孕產婦年齡、居住地海拔（以官方公布的帶等高線的地圖查詢孕婦戶口所在地的海拔）、職業(yè)、文化程度、產次。

產科情況：孕檢情況，圍產保健情況、發(fā)病孕周、膽汁酸濃度、孕期合并癥及并發(fā)癥（如妊娠期高血壓疾病、貧血、肝炎病毒等），產時情況，分娩方式、產時并發(fā)癥（產后出血、胎兒窘迫）。

圍產兒情況：新生兒性別、出生體重、新生兒窒息、入住NICU等內容。

不良妊娠結局包括：產后出血、羊水III度、新生兒窒息、小于胎齡兒、胎死宮內、圍產兒死亡、早產、入住NICU。

統(tǒng)計學分析：用SPSS 22軟件對數(shù)據(jù)進行分析。計數(shù)資料用頻數(shù)及率進行描述。組間差異比較采用x2檢驗。采用多元logistic回歸分析篩選影響妊娠膽汁淤積癥發(fā)生的因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 單因素分析結果

高原地區(qū)2012-2015年共收治ICP孕產婦153例，同年分娩孕產婦6813例，發(fā)病率約2.3%.其中輕度ICP孕產婦112例，占73.2%，重度ICP孕產婦41例，占26.8%.發(fā)生圍產兒不良結局共71例，占46.4%，其中早產13例，占8.5%，羊水III度36例，占23.5%，低出生體重兒24例，占15.7%，產后出血3例，占2.0%，新生兒窒息3例，占2.0%，胎死宮內3例，占2%，入住NICU8例，占5.2%.單因素分析孕產婦年齡、產次、職業(yè)、文化程度、居住地海拔、孕檢次數(shù)、胎兒性別、合并貧血、高血壓、肝炎等與妊娠不良結局發(fā)生均無統(tǒng)計學差異。而發(fā)病孕周、ICP輕重程度、分娩方式為妊娠不良結局的高危因素（P＜0.05），見表1。

2.2 多因素Logistic回歸分析

通過單因素分析發(fā)現(xiàn)發(fā)病孕周、ICP程度及分娩方式可能是導致ICP孕產婦不良妊娠結局高危因素，隨后我們進行多因素Logistic回歸分析，ICP程度及分娩方式均不是ICP孕產婦妊娠不良結局的獨立危險因素，只有發(fā)病孕周考慮為獨立高危因素，其OR值13.21，95%CI（2.15-44.92），見表2。

表1 ICP不良妊娠結局的單因素分析

表2 ICP孕產婦不良妊娠結局高危因素多因素Logi stic回歸分析

2.3 討論

ICP是一種特發(fā)的妊娠中、晚期并發(fā)癥，診斷基于四肢皮膚瘙癢和快速升高的血清膽汁酸水平（≥10umol/L），發(fā)病率為0.18-12%，有明顯的地域和種族差異，在中國以長江流域的四川、重慶和長江三角洲為疾病高發(fā)區(qū)，本次研究拉薩地區(qū)ICP的發(fā)病率為2.3%.ICP發(fā)病機制復雜，目前仍未清楚，它可能受基因、激素和環(huán)境因素影響[2]，由大量新研究發(fā)現(xiàn)，ICP的出現(xiàn)與孕婦免疫功能的失調相關[3]，目前研究發(fā)現(xiàn)疾病高危因素包括丙型肝炎病毒、季節(jié)（冬季）、維生素D缺乏、硒缺乏、多胎妊娠及高齡[4]。

嚴重ICP會引發(fā)孕產婦肝功異常，凝血功能障礙，可致產后出血增多，但一般不會造成致死性孕產婦并發(fā)癥，最近有研究報道，ICP患者孕期妊娠期糖尿病的發(fā)病率明顯增高[5]，且遠期會導致肝膽疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病還有腫瘤[6-7]。ICP對胎兒的影響最為嚴重，在動物試驗中，高膽汁酸環(huán)境會影響胎兒正常生長，尤其影響肝臟功能，此影響會持續(xù)出生后數(shù)周；毒素損傷胎兒肺組織，影響分泌型磷脂酶A2水平；高膽汁酸環(huán)境影響胎盤功能，導致胎盤梗死灶[8]。ICP可致胎兒窘迫、自發(fā)或醫(yī)源性早產、新生兒窒息、羊水糞染甚至是突發(fā)性胎死宮內高達2%.ICP產婦通常在妊娠結束后自行痊愈，在下次妊娠時可能再次復發(fā)[4]。母體血清膽汁酸濃度升高會引起膽汁酸通過胎盤屏障，進入胎兒體內，其所具有的細胞毒性可引起細胞能量衰竭進而引起胎兒損傷[9]。同時，胎兒體內膽汁酸升高可刺激平滑肌蠕動，引起胎糞宮內排出，增加羊水污染風險。本研究中發(fā)生圍產兒不良結局中羊水污染發(fā)生率明顯升高，出現(xiàn)羊水污染容易引起胎糞吸入綜合征和窒息情況，因此新生兒窒息率會大大升高，因此在臨床工作中對于嚴重ICP患者，由于陰道分娩會增加胎兒窘迫、死胎、死產等風險，最新指南及多篇研究文獻主張剖宮產終止妊娠[10]。本研究中ICP（尤其重度ICP）主要分娩方式選擇剖宮產。因此ICP對孕產婦的最大影響是增加剖宮產率。本研究中發(fā)現(xiàn)，患者病情越重，膽汁酸分泌越高，肝酶指標越高，剖宮產率越高，產后出血發(fā)生率相對增加，新生窒息率、死亡率及低體重兒的比例相對增高，輕、重度ICP不良妊娠結局指標之間存在差異，P＜0.05，有統(tǒng)計學意義。說明ICP患者的不良妊娠結局與病情嚴重程度有關。國外學者Sargln研究認為TBA水平與胎兒窘迫及新生兒窒息發(fā)生率等相關，尤其重度ICP患者明顯與不良圍生結局相關[11]。

研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)病時間越早，病程越長，越容易出現(xiàn)不良妊娠結局，本研究以孕34周為界，其發(fā)生不良妊娠結局的OR值13.21，95%CI（2.15-44.92）。其原因可能與兒長期暴露于高膽汁酸環(huán)境，胎兒肝臟、肺發(fā)育受損，胎盤功能下降，胎兒窘迫、羊水糞染機率增加，不良圍產結局增加有關。周蘭[12]等對298例ICP孕產婦按發(fā)病孕周進行分析比較，發(fā)現(xiàn)早發(fā)型ICP組的早產、重度ICP和剖宮產率顯著高于中、晚期發(fā)病組。早發(fā)型ICP患者較容易在孕晚期發(fā)展為重型ICP患者，但如果干預及治療及時規(guī)范，并不比晚發(fā)型ICP患者明顯增加不良圍生結局。而TBIL及TBA的指標對于ICP患者不良圍生結局有預測意義，尤其TBA的水平越高，低出生體重和胎兒窘迫及新生兒窒息的發(fā)生率也越高，早期干預及治療，減少并發(fā)癥的發(fā)生[11]。李濤[13]對471例ICP孕產婦的不良妊娠結局進行研究，同樣發(fā)現(xiàn)發(fā)病孕周是ICP不良妊娠結局最重要的影響因素，OR=2.92，95%CI=1.37-6.22。

通過回顧性分析，高原地區(qū)ICP孕婦不良妊娠結局相關高危因素是發(fā)病孕周，在臨床工作中，應注意對孕產婦進行篩查，尤其對于有癥狀孕婦，早檢查、早診斷、盡早采取干預措施、加強圍產監(jiān)護，可以改善孕產婦及圍產兒結局。