術(shù)前應(yīng)用非那雄胺或苯甲酸雌二醇對(duì)預(yù)防TURP患者術(shù)中及術(shù)后出血的臨床療效

趙超群，王亞佟，邵林海

良性前列腺增生癥(BPH)是多發(fā)于老年男性的一種泌尿系統(tǒng)疾病，隨年齡增長其發(fā)病率也隨之增加。經(jīng)尿道前列腺電切除術(shù)(TURP)具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、遠(yuǎn)期療效好、并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)，是手術(shù)治療BPH的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]。由于前列腺血液供應(yīng)十分豐富，手術(shù)創(chuàng)傷易導(dǎo)致出血，影響視野，術(shù)中需反復(fù)止血并沖洗，而手術(shù)時(shí)間過長、電凝止血次數(shù)過多、止血不徹底可造成尿道損傷、電切綜合征和術(shù)后出血等并發(fā)癥，對(duì)患者身體健康有不良影響[2]。為減輕TURP術(shù)中及術(shù)后出血，臨床上多采取術(shù)前用藥預(yù)防。非那雄胺是5α還原酶抑制劑，不僅能通過激素機(jī)制使前列腺體積縮小改善臨床癥狀，還能減少血流、預(yù)防術(shù)中及術(shù)后出血[3]。本研究旨在探討術(shù)前應(yīng)用非那雄胺或苯甲酸雌二醇對(duì)預(yù)防TURP患者術(shù)中及術(shù)后出血的臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年1月—2018年1月我院行TURP的96例 BPH患者的臨床資料。①納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡55～80歲；符合BPH診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；前列腺Ⅱ度增大以上，前列腺體積40～90 ml；符合BPH手術(shù)治療指征；術(shù)后病理證實(shí)均為BPH；經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者及家屬知情同意。②排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)治療藥物過敏或不能堅(jiān)持用藥者；合并出血傾向或凝血功能障礙者；合并重要臟器或內(nèi)分泌疾病者；合并精神疾病或認(rèn)知功能障礙者；術(shù)前服用影響凝血功能藥物者；服用其他治療良性前列腺增生藥物者；合并前列腺炎癥或腫瘤者。根據(jù)術(shù)前用藥情況將患者分為非那雄胺組、苯甲酸雌二醇組和空白對(duì)照組，每組32例。其中非那雄胺組年齡(65.74±8.82)歲，前列腺體積(62.34±7.16)ml，切除前列腺重量(25.86±4.17)g，國際前列腺癥狀(IPSS)評(píng)分(25.48±4.89)分，最大尿流率(5.69±1.03)ml/s；苯甲酸雌二醇組年齡(66.81±8.17)歲，前列腺體積(63.19±6.75)ml，切除前列腺重量(24.92±4.06)g，IPSS評(píng)分(24.78±4.63)分，最大尿流率(5.46±0.98)ml/s；空白對(duì)照組的年齡(65.13±8.41)歲，前列腺體積(63.69±7.02)ml，切除前列腺重量(24.18±4.36)g，IPSS評(píng)分(24.89±4.48)分，最大尿流率(5.16±0.93)ml/s。3組的年齡、前列腺體積、切除前列腺重量、IPSS評(píng)分和最大尿流率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法 非那雄胺組術(shù)前予以非那雄胺片(天方藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20030951)5 mg口服，1/d；苯甲酸雌二醇組術(shù)前予以苯甲酸雌二醇注射液(河南科倫藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H41021503)4 mg肌注，1/d；空白對(duì)照組術(shù)前未給予任何處理。非那雄胺組和苯甲酸雌二醇組均于術(shù)前用藥5 d。3組均由同一資深醫(yī)生進(jìn)行TURP操作，患者行持續(xù)硬膜外麻醉，取截石位；使用日本Olympus電切鏡，電切功率100～120 W，電凝功率80～100 W；用5%葡萄糖溶液持續(xù)低壓灌洗；置入電切鏡，觀察前列腺增生程度，了解增生側(cè)葉與精阜的關(guān)系；以側(cè)葉增生為主患者從1點(diǎn)或11點(diǎn)處開始切除，以中葉增生為主患者先行5～7點(diǎn)處切除，最后切除精阜旁區(qū)。術(shù)畢確認(rèn)排尿通暢，徹底止血；術(shù)后放置三腔氣囊尿管持續(xù)沖洗。

1.3觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.3.1手術(shù)指標(biāo)：記錄3組手術(shù)時(shí)間、術(shù)中沖洗液量、術(shù)中出血量、術(shù)后沖洗時(shí)間、術(shù)后沖洗液量、術(shù)后出血量等指標(biāo)。出血量(ml)=沖洗液中的血紅蛋白濃度(g/L)×收集的沖洗液量(ml)/術(shù)前血紅蛋白濃度(g/L)。

1.3.2出血情況：出血指數(shù)=出血總量(ml)/手術(shù)切除前列腺重量(g)，出血強(qiáng)度=出血總量(ml)/手術(shù)時(shí)間(min)。

1.3.3術(shù)后鏡下血尿轉(zhuǎn)陰情況：記錄3組術(shù)后4、5、6周鏡下血尿轉(zhuǎn)陰率和鏡下血尿轉(zhuǎn)陰時(shí)間。

1.3.4免疫組織化學(xué)檢測(cè)：術(shù)后選取適合的前列腺組織制成標(biāo)本，經(jīng)10%福爾馬林固定，作石蠟切片，行CD34、B淋巴細(xì)胞瘤-2基因(bcl-2)、增殖細(xì)胞核抗原(PCNA)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的免疫組織化學(xué)染色。用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)前列腺組織微血管密度(MVD)；測(cè)定bcl-2、PCNA、VEGF著色陽性細(xì)胞面積。

1.3.5不良反應(yīng)：記錄用藥組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1手術(shù)指標(biāo)比較 非那雄胺組和苯甲酸雌二醇組手術(shù)時(shí)間、術(shù)后沖洗時(shí)間均短于空白對(duì)照組，術(shù)中沖洗液量、術(shù)中出血量、術(shù)后沖洗液量、術(shù)后出血量均低于空白對(duì)照組(P<0.05)；但非那雄胺組和苯甲酸雌二醇組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組良性前列腺增生癥患者手術(shù)指標(biāo)比較

2.2出血指數(shù)和出血強(qiáng)度比較 非那雄胺組和苯甲酸雌二醇組出血指數(shù)和出血強(qiáng)度均低于空白對(duì)照組(P<0.05)；但非那雄胺組和苯甲酸雌二醇組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3術(shù)后鏡下血尿轉(zhuǎn)陰情況比較 非那雄胺組和苯甲酸雌二醇組術(shù)后4、5、6周鏡下血尿轉(zhuǎn)陰率均高于空白對(duì)照組，鏡下血尿轉(zhuǎn)陰時(shí)間短于空白對(duì)照組(P<0.05)；但非那雄胺組和苯甲酸雌二醇組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.4免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果比較 非那雄胺組和苯甲酸雌二醇組MVD水平均低于空白對(duì)照組，bcl-2、PCNA、VEGF陽性細(xì)胞面積均小于空白對(duì)照組(P<0.05)；但非那雄胺組和苯甲酸雌二醇組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表2 3組良性前列腺增生癥患者出血指數(shù)和出血強(qiáng)度比較

表3 3組良性前列腺增生癥患者術(shù)后鏡下血尿轉(zhuǎn)陰情況比較

表4 3組良性前列腺增生癥患者免疫組織化學(xué)檢測(cè)結(jié)果比較

2.5不良反應(yīng)比較 非那雄胺組出現(xiàn)皮疹3例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.38%，苯甲酸雌二醇組出現(xiàn)皮疹2例、惡心1例、頭痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%；兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

BPH主要表現(xiàn)為前列腺癥狀、前列腺組織增生、膀胱出口梗阻，3種癥狀可單獨(dú)存在也可交錯(cuò)在一起，該病的治療原則是減輕、解除梗阻，保護(hù)膀胱和腎功能。TURP是治療BPH的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但手術(shù)造成的術(shù)中、術(shù)后出血以及止血效果不佳均能導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥，危害患者生命健康。因此，如何預(yù)防和控制TURP手術(shù)出血，提高手術(shù)安全性是臨床研究的重要課題。

相關(guān)研究表明，前列腺的生長發(fā)育和良性增生依賴于二氫睪酮(DHT)的激素作用，而非那雄胺作為一種特異性Ⅱ型5α-還原酶抑制劑，可抑制外周睪酮向DHT轉(zhuǎn)化，降低血液、前列腺、皮膚等組織中DHT水平，達(dá)到抑制前列腺增生、改善梗阻癥狀的效果[5-7]。BPH患者TURP術(shù)前應(yīng)用非那雄胺可使增生的前列腺體積縮小，組織血流減少，因而手術(shù)出血明顯減少，手術(shù)時(shí)間縮短，圍手術(shù)期所需沖洗液也隨之減少[8-9]。本研究結(jié)果顯示，非那雄胺組手術(shù)時(shí)間、術(shù)后沖洗時(shí)間均短于空白對(duì)照組，術(shù)中沖洗液量、術(shù)中出血量、術(shù)后沖洗液量、術(shù)后出血量、出血指數(shù)、出血強(qiáng)度均低于空白對(duì)照組，術(shù)后4、5、6周鏡下血尿轉(zhuǎn)陰率均高于空白對(duì)照組，鏡下血尿轉(zhuǎn)陰時(shí)間短于空白對(duì)照組。證實(shí)術(shù)前應(yīng)用非那雄胺對(duì)TURP術(shù)中及術(shù)后出血有良好的預(yù)防效果，但該藥物價(jià)格較為昂貴，在基層醫(yī)院推廣使用有一定難度。

苯甲酸雌二醇是雌二醇的衍生物，可與細(xì)胞膜和胞質(zhì)內(nèi)雌激素受體結(jié)合，觸發(fā)下丘腦-垂體前葉的負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制睪酮合成和分泌，進(jìn)而降低前列腺、血液等組織內(nèi)DHT含量[10]。TURP患者術(shù)前應(yīng)用苯甲酸雌二醇可減少前列腺組織血流量，使腺體內(nèi)充血減少、水腫減輕，腺體縮小變硬使得手術(shù)時(shí)間明顯縮短，且術(shù)中出血明顯減少[11]。本研究中，苯甲酸雌二醇組術(shù)中術(shù)后出血量、出血強(qiáng)度、出血指數(shù)均顯著低于空白對(duì)照組，術(shù)后4、5、6周鏡下血尿轉(zhuǎn)陰情況均優(yōu)于空白對(duì)照組，證實(shí)了苯甲酸雌二醇確有減少TURP手術(shù)出血量的效果。而本研究發(fā)現(xiàn)非那雄胺組和苯甲酸雌二醇組上述指標(biāo)比較無顯著差異，也無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，說明苯甲酸雌二醇與非那雄胺有等效的預(yù)防TURP手術(shù)出血效果。由于該藥物價(jià)格低廉，更適宜在基層醫(yī)院推廣應(yīng)用。

bcl-2是代表性抑制凋亡基因，PCNA存在于正常增殖細(xì)胞中，其陽性表達(dá)減少說明前列腺增長被抑制，提示預(yù)后良好[12-13]。CD34可與微血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，促進(jìn)內(nèi)皮分裂和血管生長，在新生血管中表達(dá)更明顯，檢測(cè)其表達(dá)可準(zhǔn)確反映MVD水平，而VEGF是血管形成所必需的生長因子[14-15]，兩者水平降低提示血管生成被抑制。本研究結(jié)果顯示，非那雄胺組和苯甲酸雌二醇組MVD水平均低于空白對(duì)照組，bcl-2、PCNA、VEGF陽性細(xì)胞面積均小于空白對(duì)照組，但非那雄胺組和苯甲酸雌二醇組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示非那雄胺和苯甲酸雌二醇能夠減少前列腺組織微血管的生成，對(duì)TURP術(shù)中及術(shù)后出血有較好的預(yù)防效果。本研究還發(fā)現(xiàn)，非那雄胺組和苯甲酸雌二醇組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無差異，表明兩種藥物的安全性均較高。

綜上所述，術(shù)前應(yīng)用非那雄胺或苯甲酸雌二醇均可有效減少TURP患者術(shù)中及術(shù)后出血量，促進(jìn)術(shù)后血尿轉(zhuǎn)陰，抑制前列腺組織微血管生成。且兩種藥物預(yù)防手術(shù)出血的效果相當(dāng)，不良反應(yīng)較輕微。