補(bǔ)益強(qiáng)心片聯(lián)合西藥常規(guī)治療慢性心力衰竭隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析*

莫欣宇，王賢良，侯雅竹，畢穎斐，毛靜遠(yuǎn)

（1.黔南民族醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校，都勻 558000；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193）

慢性心力衰竭為臨床各種心血管疾病的終末階段，在中國(guó)現(xiàn)實(shí)的臨床醫(yī)療實(shí)踐中，西藥常規(guī)與中藥聯(lián)合應(yīng)用治療慢性心力衰竭日益普遍。補(bǔ)益強(qiáng)心片（國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050077）主要由人參、黃芪、丹參、麥門(mén)冬、香加皮、葶藶子等組成，具有益氣養(yǎng)陰、活血利水之效，被廣泛應(yīng)用于慢性心力衰竭的治療。筆者基于臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)補(bǔ)益強(qiáng)心片聯(lián)合西藥常規(guī)治療慢性心力衰竭的臨床療效與安全性，為臨床應(yīng)用提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型 補(bǔ)益強(qiáng)心片聯(lián)合西藥常規(guī)與西藥常規(guī)對(duì)照治療慢性心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論其是否采用分配隱藏或盲法；對(duì)于重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，以數(shù)據(jù)報(bào)告完整的文獻(xiàn)為準(zhǔn)。

1.1.2 研究對(duì)象 1）納入研究有明確的慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)。2）心功能分級(jí)符合美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能評(píng)級(jí)。

1.1.3 干預(yù)措施 根據(jù)心力衰竭診療指南，對(duì)照組給予西藥常規(guī)包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、利尿劑等治療，試驗(yàn)組為補(bǔ)益強(qiáng)心片聯(lián)合西藥常規(guī)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 1）左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。2）N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）。3）心功能療效（NYHA）。4）Lee氏心力衰竭積分。5）明尼蘇達(dá)心力衰竭生活質(zhì)量量表（MLHFQ）評(píng)分等療效指標(biāo)，同時(shí)關(guān)注安全性指標(biāo)。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 1）重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。2）專(zhuān)家評(píng)述、個(gè)案報(bào)道、綜述、藥理實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等。3）非QCT，或不能提取數(shù)據(jù)的研究，或研究設(shè)計(jì)欠科學(xué)，或試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析不合理的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略及檢索方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang Data）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、Embase、Web of Science和 The Cochrane Library（2018年 3期）中有關(guān)補(bǔ)益強(qiáng)心片治療心力衰竭的RCT，檢索時(shí)間均從數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2018年3月，并追索已檢出文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，查找灰色文獻(xiàn)。文獻(xiàn)檢索語(yǔ)種限制為中、英文。中文檢索詞包括：心衰、心力衰竭、心臟衰竭、心功能不全、補(bǔ)益強(qiáng)心片。英文檢索詞包括：heart failure、cardiac failure、cardiac function insufficiency、Buyi Qiangxin Tablets、Buyi Qiangxin Pian、Strong Heart Piece。檢索依據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)選擇檢索策略。

1.4 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由2名研究者獨(dú)立檢索文獻(xiàn)，并閱讀文題及摘要，對(duì)符合預(yù)先擬定納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行全文檢索、下載，制定文獻(xiàn)信息提取表，2名研究者同時(shí)錄入并交叉核對(duì)。文獻(xiàn)信息提取內(nèi)容包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、心功能分級(jí)、干預(yù)措施、用藥用量、療程、結(jié)局指標(biāo)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)等相關(guān)內(nèi)容，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 采用Cochrane5.1.0版手冊(cè)[1]推薦的針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)，內(nèi)容包括隨機(jī)方法、分配隱藏、患者和實(shí)施者盲法、結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚，納入的文獻(xiàn)按照上述7個(gè)條目進(jìn)行文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總，并在RevMan分析軟件中分別給出“低風(fēng)險(xiǎn)”、“不清楚”、“高風(fēng)險(xiǎn)”的判斷。資料提取與文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)如遇分歧，則咨詢(xún)第三方協(xié)助裁定。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 資料提取后采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3.3軟件進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比（RR）表示效應(yīng)值，連續(xù)性資料采用均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD）表示效應(yīng)值，均給出95%可信區(qū)間（CI）。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用Chi-square（χ2）檢驗(yàn)進(jìn)行分析（檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05），同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若各研究結(jié)果間無(wú)異質(zhì)性（P＞0.10，I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型；若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＜0.10，I2＞50%），則進(jìn)一步分析其異質(zhì)性來(lái)源，在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，明顯的臨床異質(zhì)性采用亞組分析或敏感性分析等方法進(jìn)行處理，或采用描述性分析，發(fā)表性偏倚用漏斗圖表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢共獲得相關(guān)文獻(xiàn)72篇，通過(guò)逐層篩選，最終納入7個(gè)RCT[2-8]，均為中文文獻(xiàn)，共計(jì)573例患者，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow sheet of literature screening

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of selected literature

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 納入的7個(gè)RCT具體情況見(jiàn)表2，評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖2，整體文獻(xiàn)質(zhì)量普遍存在較高風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 LVEF 納入7個(gè)RCT[2-8]，共573例患者，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0．98，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示：加用補(bǔ)益強(qiáng)心片可進(jìn)一步提高患者LVEF，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=4．31，95%CI（3．73，4．90），P＜0．000 01]（見(jiàn)圖2）。

2.4.2 NT-ProBNP 納入 4 個(gè) RCT[2-4，6]，共 393 例患者，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0．000 01，I2=94%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示：加用補(bǔ)益強(qiáng)心片可進(jìn)一步降低NT-ProBNP，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-2．02，95%CI（-3．02，-1．02），P＜0．000 1]，見(jiàn)圖3。

2.4.3 NYHA 本研究對(duì)納入文獻(xiàn)研究中的顯效和有效統(tǒng)一為有效，無(wú)效和惡化統(tǒng)一為無(wú)效（下同）[9]。納入3個(gè)RCT[5-6，8]，共188例患者，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0．44，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示：加用補(bǔ)益強(qiáng)心片可進(jìn)一步改善患者心功能，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1．25，95%CI（1．09，1．43），P=0．001]，見(jiàn)圖 4。

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)Tab.2 Methodological quality assessment of selected literature

圖2 西藥常規(guī)+補(bǔ)益強(qiáng)心片與西藥常規(guī)LVEF比較的Meta分析及風(fēng)險(xiǎn)偏倚Fig.2 Meta-analysis and risk biasof LVEF compared between routine Western medical treatment and it plus Buyi Qiangxin tablet

圖3 西藥常規(guī)+補(bǔ)益強(qiáng)心片與西藥常規(guī)NT-ProBNP水平比較的Meta分析Fig.3 Meta-analysisof the level with NT-proBNPcompared between routine Western medical treatment and it plus Buyi Qiangxin tablet

2.4.4 Lee氏心力衰竭積分 Lee氏心力衰竭積分內(nèi)容包括呼吸困難、肺部啰音、浮腫、肝大、頸靜脈充盈、胸片6項(xiàng)，每項(xiàng)根據(jù)疾病程度計(jì)0～4分，積分越高，病情越嚴(yán)重[10]。納入 3 個(gè) RCT[3-4，6]，共 304 例患者，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0．95，I2=0%），采固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示：加用補(bǔ)益強(qiáng)心片可進(jìn)一步降低患者Lee氏心力衰竭積分，改善患者心力衰竭癥狀，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1．09，95%CI（-1．36，-0．83），P＜0．000 01]，見(jiàn)圖5。

2.4.5 MLHFQ 評(píng)分 納入 4個(gè) RCT[3，5-7]，共 338例患者，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.93，I2=0%），采固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析顯示：加用補(bǔ)益強(qiáng)心片可進(jìn)一步改善患者生活質(zhì)量，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-10.90，95%CI（-13.12，-8.68），P＜0.000 01]，見(jiàn)圖6。

2.4.6 敏感性分析 Meta分析顯示，補(bǔ)益強(qiáng)心片對(duì)心力衰竭患者LVEF、NYHA、Lee氏心力衰竭積分及MLHFQ評(píng)分的分析無(wú)臨床異質(zhì)性，改善患者心功能、臨床癥狀及生活質(zhì)量療效確切；血漿NTProBNP水平的Meta分析異質(zhì)性較高（P＜0.000 01，I2=94%），對(duì)該指標(biāo)進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)臨床異質(zhì)性來(lái)源為研究者[4]采用測(cè)量NT-ProBNP的度量單位不同，故采用SMD表示效應(yīng)值；同時(shí)嘗試固定效應(yīng)模式及剔除該研究數(shù)據(jù)，Meta分析該指標(biāo)結(jié)局未發(fā)生改變，提示加用補(bǔ)益強(qiáng)心片可進(jìn)一步降低患者血漿NT-ProBNP水平。

2.4.7 不良反應(yīng) 在納入的7個(gè)RCT中，3個(gè)RCT[4，6，8]未報(bào)道不良反應(yīng)，3 個(gè) RCT[3，5，7]報(bào)道補(bǔ)益強(qiáng)心片未發(fā)生不良反應(yīng)，另1個(gè)RCT[2]雖未報(bào)道不良反應(yīng)，但對(duì)治療前后患者血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）水平進(jìn)行對(duì)比分析，未見(jiàn)腎臟毒性（P＞0.05）。在納入研究范圍內(nèi)，補(bǔ)益強(qiáng)心片是安全的。

圖4 西藥常規(guī)+補(bǔ)益強(qiáng)心片與西藥常規(guī)NYHA比較的Meta分析Fig.4 Meta-analysis of the cardiac function compared between routine Western medical treatment and it plus Buyi Qiangxin tablet

圖5 西藥常規(guī)+補(bǔ)益強(qiáng)心片與西藥常規(guī)Lee氏心衰積分比較的Meta分析Fig.5 Meta-analysis of the scorewith Lee’sheart failure compared between routine Western medical treatment and it plus Buyi Qiangxin tablet

圖6 西藥常規(guī)+補(bǔ)益強(qiáng)心片與西藥常規(guī)MLHFQ評(píng)分比較的Meta分析Fig.6 Meta-analysisof thescore with MLHFQ compared between routine Western medical treatment and it plus Buyi Qiangxin tablet

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為慢性心力衰竭屬本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，病機(jī)可用“虛”、“瘀”、“水”概括，基本證候特征可用氣虛血瘀統(tǒng)馭，在此基礎(chǔ)上可有陰虛陽(yáng)虛的轉(zhuǎn)化，常兼見(jiàn)痰、飲，故益氣、活血、利水為心力衰竭的基本治療大法。研究顯示，在西藥常規(guī)的基礎(chǔ)上合理加用中藥治療，有助于改善慢性心力衰竭患者臨床癥狀和生活質(zhì)量，維持心功能，減少再住院率[11-12]。補(bǔ)益強(qiáng)心片由人參、黃芪、丹參、麥門(mén)冬、香加皮、葶藶子等組成，具有益氣養(yǎng)陰、活血利水之效；納入研究的Meta分析表明，加用補(bǔ)益強(qiáng)心片可進(jìn)一步改善心力衰竭患者臨床癥狀、心功能及生活質(zhì)量，臨床療效與既往加載中藥治療心力衰竭研究相似。

在本研究納入的7個(gè)RCT中，只有2個(gè)RCT[2，4]采用“隨機(jī)數(shù)字表法”進(jìn)行隨機(jī)分組，3個(gè)RCT[5，7-8]僅提及“隨機(jī)”，并未明確描述隨機(jī)序列生成方法，2個(gè)RCT[3，6]分別采用“治療方法的差別”及“按住院前后”方法進(jìn)行隨機(jī)分組，存在高風(fēng)險(xiǎn)偏倚，所有RCT均未描述分配隱藏及盲法，故不能排除選擇偏倚、測(cè)量偏倚、實(shí)施偏倚等多種可能，導(dǎo)致整體文獻(xiàn)質(zhì)量偏低。在納入的研究范疇內(nèi)，僅1個(gè)RCT[4]觀察療程為8周，其他6個(gè)RCT均為4周，療程偏短，且對(duì)藥物不良反應(yīng)報(bào)道不夠充分。

就納入的文獻(xiàn)范圍內(nèi)而言，整體樣本量偏小，隨機(jī)分組、分配隱藏及盲法等試驗(yàn)設(shè)計(jì)欠規(guī)范，觀察療程偏短等因素可能影響分析結(jié)果，本研究結(jié)論尚需更多大樣本、高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，降低再住院率、病死率等心血管終點(diǎn)事件，提高遠(yuǎn)期生存率，是醫(yī)生和患者共同關(guān)注的臨床問(wèn)題。規(guī)范試驗(yàn)設(shè)計(jì)，擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間，提高對(duì)藥物不良反應(yīng)及心力衰竭臨床終點(diǎn)事件的關(guān)注度是下一步的重點(diǎn)研究方向。