PCI術后中西藥聯用的臨床研究現狀分析*

趙宏杰，郭利平，楊豐文，張明妍，張立雙，馮 睿，張俊華

（1．天津中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心，天津 300193；2．天津中醫(yī)藥大學，天津 300193）

經皮冠脈介入（PCI）已成為冠心病主要治療手段之一。根據《中國心血管病報告》[1-3]發(fā)布數據，2014年中國大陸地區(qū)冠心病介入治療的總例數為50余萬例，2015年、2016年分別為56萬、66萬例，呈不斷增長趨勢。然而，PCI術后易出現冠脈再狹窄及支架內血栓、術后焦慮抑郁、再發(fā)心絞痛等問題，需長期應用抗血小板藥及抗凝藥治療[4]。研究表明[5-9]，接受PCI的患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率在12．7%～26．2%，甚至有 6%的患者會發(fā)生雙聯抗血小板抵抗，這使得部分人群PCI術后的二級預防變得困難。對此，國內外已有大量研究采用中西藥聯用的治療手段，文章就PCI術后中西藥聯合的臨床研究進行分析，總結PCI術后中西藥聯用現狀和規(guī)律，以期為臨床中西藥的聯用研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標準 納入PCI術后采用中西藥聯合治療的臨床隨機對照試驗（RCT）患者，試驗組干預措施為中藥聯合西藥，對照組干預措施及結局指標不作限制。

1.2 排除標準 重復發(fā)表的文獻、無法獲取全文的文獻。

1.3 文獻檢索策略 計算機檢索CNKI、WANFANG Data、Sinomed、PubMed、Embase、Web of Science 和Cochrane Library 7個數據庫，采用主題詞與自由詞相結合的方式進行檢索。英文檢索詞包括：Percutaneous Coronary Intervention （PCI）,percutaneous transluminal coronary angioplasty（PTCA）,traditional Chinesemedicine,Chinese medicine,herb。中文檢索詞包括：冠狀動脈介入、冠脈介入、PCI、介入手術、介入治療、支架、隨機，并結合文獻分類目錄：中醫(yī)學、中藥學、中西醫(yī)結合。檢索時間為建庫至2018年3月。

1.4 文獻篩選與資料提取 由2位研究員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，商量解決。文獻篩選首先通過閱讀題目和摘要，排除明顯不相關文獻，不能確定的下載全文進行判斷。資料提取信息主要包括：題目，年份，研究單位，療程，中醫(yī)證型，試驗組的西藥名稱、試驗組聯合應用的中藥名稱、中藥類別。

1.5 統計分析 對提取到的數據進行描述性分析及頻數統計。計算各類合并用藥構成比，采用百分數表示。

2 結果

2.1 一般情況 共檢索文獻4 124篇，其中中文數據庫3 831篇，英文數據庫293篇。利用NoteExpress進行文獻篩查，并排除重復文獻，按照納入排除標準逐步篩選，最終納入RCT共740篇，見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of theselection of eligible RCTs

2.2 PCI術后聯合用藥年份及研究單位分析 自1998年起，PCI術后聯合用藥RCT發(fā)表，呈逐年增長的趨勢，平均每年發(fā)表數量為37篇，見圖2。就作者單位而言，中醫(yī)研究單位占49.9%，包括中醫(yī)藥大學、大學附屬醫(yī)院、省市級中醫(yī)院所及中西醫(yī)結合醫(yī)院等；非中醫(yī)藥類研究單位占50.1%，包括綜合性西醫(yī)院所、醫(yī)科大學等。提示PCI術后中西藥聯用研究在中西醫(yī)機構均有開展且不斷受到重視。

2.3 PCI術后中西藥聯合應用分析

2.3.1 PCI術后中西藥聯用的中藥分類 與西藥聯用的中藥劑型共有4種，分別為口服中成藥（295/740，39.9%）、湯劑（251/740,33.9%）、中藥注射劑（200/740，27.0%）、單味中藥（3/740，0.4%），具體名稱見表1。

圖2 PCI術后聯合用藥研究數量變化Fig.2 Changesof thenumbersof drug combination study after PCI

表1 PCI術后應用中藥概況Tab.1 General situation of theusageof Chinesemedicine after PCI

口服中成藥共包括100個品種，使用頻次在5次以上的包括14種，分別為：通心絡膠囊（60/740，8.1%）、復方丹參滴丸（23/740，3.1%）、通冠膠囊（12/740，1.6%）、麝香通心滴丸（11/740，1.5%）、芪參益氣滴丸（9/740，1.2%）、心悅膠囊+復方川芎膠囊（8/740，1.1%）、鄧老冠心膠囊（7/740，0.9%）、銀杏酮酯滴丸、銀丹心腦通軟膠囊、益心舒膠囊、血脂康膠囊、芎芍膠囊、丹蔞片、川芎嗪（5/740，0.7%）。從功效上看，這些常用中藥均有活血化瘀作用。

中藥注射劑共31種，使用頻次在5次以上的包括丹紅注射液（49/740，6.6%）、丹參多酚酸鹽注射液（25/740，3.4%）、疏血通注射液（20/740，2.7%）、參麥注射液（15/740,2.0%）、參附注射液（14/740，1.9%）、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液（11/740,1.5%）、丹參川芎嗪注射液（9/740，1.2%）、黃芪注射液（9/740，1.2%）、血（塞）栓通注射液（9/740，1.2%）、大株紅景天注射液（7/740，0.9%）、川芎嗪注射液（5/740，0.7%）。其中參麥注射液、參附注射液、黃芪注射液為補益劑，其余均為祛瘀劑。

湯劑包括自擬湯劑（25.7%）和經典湯劑（8.2%）。自擬湯劑共使用中藥190種，頻次在50次以上的包括丹參、黃芪、川芎、當歸、赤芍等益氣活血中藥。經典方劑共有20種，頻次在5次以上的包括血府逐瘀湯（16/740，2.2%）、補陽還五湯（9/740，1.2%）、四妙勇安湯（7/740，0.9%）、炙甘草湯（6/740，0.8%）、（加味）溫膽湯（5/740，0.7%）、瓜蔞薤白半夏湯（5/740，0.7%）。其中血府逐瘀湯、補陽還五湯、瓜蔞薤白半夏湯具有祛瘀作用，四妙勇安湯具有清熱作用，炙甘草湯具有補益作用，溫膽湯具有祛痰作用。

單味中藥占0.4%，共3種，包括丹參、圣約翰草、人參。

2.3.2 PCI術后聯用的西藥分類 740篇RCT中，共有59.2%的研究使用抗血小板藥物，其中8.4%僅使用雙聯抗血小板，50.8%為雙聯抗血小板聯合其他西藥；7.3%為單聯抗血小板聯合其他西藥；4.7%的研究未提及抗血小板治療；28.8%的研究提及使用西醫(yī)常規(guī)療法，具體藥品名稱未報告或僅提及使用的藥物類別。使用頻次排名前10的西藥如表2所示，除西醫(yī)常規(guī)外，主要為雙聯抗血小板聯合抗凝藥、他汀類、β受體阻滯劑、硝酸酯類及血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）。

2.3.3 PCI術后中西藥聯合應用概況 740個研究中，共有454種中西藥聯用組合，頻次排名前10位如表3所示，最高的是自擬湯劑聯合西藥常規(guī)（59/740，8.0%），其次為通心絡膠囊聯合西藥常規(guī)（18/740，2.4%），還包括自擬湯劑聯合雙聯抗血小板+他汀類（15/740，2.0%）、疏血通注射液聯合西藥常規(guī)（13/740，1.8%）、自擬湯劑聯合雙聯抗血小板（13/740，1.8%）等。

表2 PCI術后西藥概況Tab.2 General situation of Western medicine drugsafter PCI

表3 PCI術后中西藥聯用概況Tab.3 General situation of combination of Chinese and Western medicine after PCI

2.4 PCI術后聯合用藥療程 740個RCT中，共有661個研究提及用藥療程，共有58個不同療程。其中15個研究為PCI術前加術后用藥，最短為術前20 min，最長為術前3天+術后長期維持用藥。646個研究為PCI術后用藥，最短為2 d，最長為36個月。將661個研究用藥療程按長短歸類，8周以上研究最多（258個），其次為≤2周（217個），2周＜療程≤4周（135個），4周＜療程≤8周（51個），見圖3。

圖3 PCI術后聯合用藥療程Fig.3 Treatment courseof drug combination study after PCI

2.5 PCI術后聯合用藥研究的中醫(yī)證型分類 740個研究中，共有196篇進行了中醫(yī)辨證分型。將證型進行歸類、合并后統計共31種，排名前10的中醫(yī)證型如圖4所示，分別為：氣虛血瘀證、血瘀證、痰瘀互結證、氣陰兩虛證、熱雍（毒）血瘀證、氣虛痰瘀證、氣虛證、痰濁閉阻證、氣滯血瘀證、陽虛血瘀證。

圖4 主要中醫(yī)證型分布Fig.4 Distribution of major TCM syndromes

3 討論

通過研究可知，近年來PCI術后的中西藥聯用研究呈增長趨勢。西藥以雙聯抗血小板（59.2%）、他汀類（44.3%）、β受體阻滯劑（28.5%）、硝酸酯類（26.6%）、抗凝藥（25.1%）、ACEI（18.7%）為主。中藥以活血化瘀藥物為主，還包括祛痰劑、溫里劑等其他功效藥物，中醫(yī)證型以氣虛血瘀證（10.6%）、血瘀證（5.2%）、痰瘀互結證（10.7%）等證型為主，用藥與證型基本吻合。近70%的研究將中成藥與西藥聯合使用，使用較多的為通心絡膠囊（8.1%）、丹紅注射液（5.7%）、丹參制劑（丹參多酚酸鹽注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液、丹參凍干粉等，5.3%）、疏血通注射液（2.7%）、參麥注射液（2.0%）。但因研究多數為小樣本、單中心臨床試驗，故其有效性和安全性需借鑒循證醫(yī)學方法進行綜合評價。

本項研究中發(fā)現PCI術后聯合用藥存在以下問題：1）藥品使用報告不明。28.8%的研究提及使用西藥常規(guī)，部分研究亦提及使用降壓藥、降脂藥、降糖藥等，均未說明具體藥品名稱，這使得藥物的具體聯用情況不得而知，影響研究的質量。提示研究者應按照CONSORT清單規(guī)范、清楚地報告臨床試驗，為臨床提供真實有用的研究證據。2）干預療程差異大。研究共有58種用藥療程，最短為術前20 min，最長為術前3 d+術后長期用藥。對于同種藥品的使用亦存在不同療程，如通心絡膠囊與雙聯抗血小板+抗凝藥+他汀類+β受體阻滯劑+ACEI聯用有6 d、2周、4周、8周、12周、24周等6種療程。此外，還有10.7%研究未報告用藥療程，可見研究存在用藥療程不一、報告不規(guī)范的問題，這與既往其他研究結果一致[10]。因此，研究者在開展臨床試驗前應做好頂層設計，圍繞臨床問題實施方案，優(yōu)化設計。3）證型名稱報告不規(guī)范。研究過程中發(fā)現，同種證型名稱具有多種不同的描述，如血瘀證又有“心血瘀阻、心脈瘀阻”等不同表述。對于證型報告不規(guī)范問題亟需建立PCI術后的中醫(yī)證候分型診斷標準，加強規(guī)范和使用，避免隨意報告。

PCI術后的中西藥聯合應用具有一定的療效，但存在聯用藥品類型不明確、數量繁多、療程隨意性等問題，也有指標混亂不規(guī)范、評價標準不一致等，影響臨床研究的質量和可靠性。因此，聯用研究需要加強規(guī)范，形成指南，同時對產生的協同或拮抗效應進行評價研究，為臨床中西藥聯用提供依據[11]。

文章是從宏觀的臨床研究文獻層面，以PCI術后文獻為例對中西藥聯用研究進行全面梳理，總結當前中西藥聯用概況，分析研究存在問題，為PCI術后聯合用藥的研究提供基線信息。但研究存在不足之處，需結合真實世界臨床實踐資料進一步分析聯合用藥情況。研究的樣本為RCT，與臨床實際還有差距，下一步將圍繞中西藥聯合使用的有效性和安全性進行證據系統評價研究，并探索相互作用的相關機制。