非糖尿病SHPT血液透析患者行PTX+AT對(duì)鈣磷代謝和胰島素分泌的影響

陳亞巍，孫新增，張 萍，陶新朝

（中國(guó)人民解放軍第254醫(yī)院腎臟內(nèi)科，天津 300142）

繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（secondary hyperparathyroidism,SHPT）是指由慢性腎臟?。╟hronic renal disease,CKD）導(dǎo)致的甲狀旁腺組織繼發(fā)性增生或腺瘤形成及血清PTH水平升高，是維持性血液透析（maintenance hemodialysis,MHD）患者常見(jiàn)的慢性并發(fā)癥，鈣磷代謝異常、活性維生素D缺乏、甲狀旁腺細(xì)胞鈣敏感受體表達(dá)減少及骨對(duì)PTH的抵抗均是其促發(fā)因素。常見(jiàn)的治療手段有藥物沖擊治療和手術(shù)治療。近年來(lái)的研究表明，甲狀旁腺切除術(shù) (parathyroidectomy，PTX)可明顯降低PTH水平，調(diào)節(jié)鈣磷水平，改善骨痛、皮膚瘙癢等癥狀，并可改善睡眠，降低血壓，糾正貧血，但對(duì)患者糖代謝的影響報(bào)道較少。本研究對(duì)在中國(guó)人民解放軍第254醫(yī)院行甲狀旁腺全切術(shù)+前臂移植（total parathyroidectomy with autotransplantation，PTX+AT）手術(shù)患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討該術(shù)式對(duì)維持性血液透析患者的鈣磷和胰島素水平的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2016年1月—2017年12月在中國(guó)人民解放軍第254醫(yī)院透析中心84例非糖尿病性MHD繼發(fā)SHPT有手術(shù)指征患者的臨床資料，其中男51例，女33例，年齡44～67歲，平均年齡（50.9±6.2）歲，原發(fā)病為慢性腎小球腎炎36例，高血壓病腎病27例，多囊腎8例，其他13例。52例患者同意接受手術(shù)治療，32例拒絕手術(shù)治療，要求藥物保守治療。

SHPT手術(shù)指征：（1）SHPT合并嚴(yán)重的臨床癥狀，如骨關(guān)節(jié)痛、肌無(wú)力、皮膚瘙癢及尿毒癥小動(dòng)脈病等；（2）持續(xù)的高鈣血癥、高磷血癥、iPTH＞800 pg/mL，且活性維生素D類藥物治療效果不佳；（3）甲狀旁腺彩超及CT掃描發(fā)現(xiàn)至少一個(gè)甲狀旁腺增生直徑大于1.0 cm。入選標(biāo)準(zhǔn)：MHD患者透析時(shí)間＞1年，年齡18～60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：有嚴(yán)重的感染、惡性腫瘤、潛襲性出血，糖尿病性腎病。

所有患者每周規(guī)律血液透析3次，每次4 h，血液透析機(jī)為德國(guó)費(fèi)森尤斯4008s，透析器為FB130，膜面積1.3 m2，透析液使用碳酸氫鹽透析液。

1.2 研究方法 患者停服所有鈣劑和活性維生素D，非手術(shù)組患者予三餐中吞服碳酸思維拉姆800mg，待血磷水平降至2.0 mmol/L以下，鈣×磷＜55 mg2/dL2，予骨化三醇（羅氏公司）PTH＞1 000 pg/mL，4～6 μg，每周 2 次睡前服用；PTH500～1000pg/mL，則 2～4μg，每周2次睡前服用沖擊治療，規(guī)律隨訪其鈣（Ca）、磷（P）、全段甲狀旁腺激素（iPTH）、堿性磷酸酶（ALP）、血糖（FBG）、胰島素（FINS）等指標(biāo)的變化。

手術(shù)組患者術(shù)前行B超、CT、ECT等檢查，明確甲狀旁腺的數(shù)量、大小和位置，術(shù)前1 d充分血液透析1次，術(shù)晨空腹采靜脈血檢測(cè)上述指標(biāo)。

手術(shù)采取全身麻醉，采用甲狀腺手術(shù)的體位、切口和步驟，切斷甲狀腺中靜脈，顯露甲狀腺背側(cè)，找到上下甲狀旁腺，予以全部切除，并選取外觀正常組織約5 g，行前臂移植。手術(shù)標(biāo)本送病理檢查，證實(shí)為甲狀旁腺。

術(shù)后進(jìn)行常規(guī)護(hù)理，行無(wú)肝素血液透析治療；每日監(jiān)測(cè)血Ca，通過(guò)靜脈補(bǔ)充10%葡萄糖酸鈣（1 mg/kg/h）維持血鈣濃度在 1.8～2.2 mmol/L，出院后口服碳酸鈣 1.8～3.2 g/d，口服骨化三醇 1～2 μg/d。術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月和6個(gè)月規(guī)律隨訪。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量數(shù)據(jù)用x±s表示，計(jì)量比較采用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布的計(jì)量資料進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，手術(shù)前后相關(guān)指標(biāo)的變化采用配對(duì)t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PTX+AT 和藥物治療前后 iPTH、Ca、P、ALP 等指標(biāo)的變化 術(shù)后第1天iPTH較術(shù)前明顯降低（P＜0.05），降幅達(dá)93%，提示手術(shù)成功，血Ca、P、ALP水平較術(shù)前無(wú)明顯變化（P＞0.05）；術(shù)后1周iPTH 進(jìn)一步降低，血 Ca、P水平明顯降低（P＜0.05），隨訪術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月Ca、P水平維持穩(wěn)定，術(shù)后1個(gè)月ALP水平較術(shù)前顯著降低（P＜0.05），并維持穩(wěn)定。見(jiàn)表1。

表1 PTX+AT前后iPTH、Ca、P、ALP等指標(biāo)的變化Tab 1 The changes in iPTH,Ca,P and ALP pre-operation and post-operation

藥物保守治療組，口服藥物治療1月后血P、iPTH水平較治療前顯著降低（P＜0.05），血 Ca、ALP 水平較術(shù)前無(wú)明顯變化（P＞0.05）；治療 3 個(gè)月后血 Ca、P、iPTH水平較治療前降低具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而 ALP水平明顯增高（P＜0.05）；治療 6個(gè)月后Ca、P、iPTH水平較治療前無(wú)顯著變化（P＞0.05），ALP水平繼續(xù)增高（P＜0.05），見(jiàn)表 2。

2.2 PTX+AT和藥物治療前后FBG、FINS的變化 手術(shù)前2組患者FBG和FINS水平無(wú)顯著性差異（P＞0.05）；手術(shù)后1周患者FINS水平開始顯著增高，與術(shù)前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），直至術(shù)后6個(gè)月仍可見(jiàn)胰島素水平增高，而FBG水平無(wú)顯著變化；藥物治療組患者FBG和FINS水平未發(fā)生顯著性變化（P＞0.05），見(jiàn)表 3。

表2 藥物治療前后iPTH、Ca、P、ALP等指標(biāo)的變化Tab 2 The changes in iPTH,Ca,P and ALP after the treatment of medicine

表3 PTX+AT前后FBG、FINS的比較Tab 3 ThelevelsofFBGandFINSpre-operationandpost-operation

3 討論

SHPT是尿毒癥患者常見(jiàn)并發(fā)癥，高磷、高鈣、高PTH水平對(duì)患者的心血管系統(tǒng)及皮膚、骨骼、神經(jīng)系統(tǒng)造成的損害使MHD患者生活質(zhì)量明顯下降，致殘率和心血管病死率明顯增加。目前PTX是治療SHPT的有效手段，臨床發(fā)現(xiàn)，對(duì)有手術(shù)指征患者應(yīng)盡早行PTX，手術(shù)效果優(yōu)于內(nèi)科治療[3]。我院開展甲狀旁腺全切術(shù)+前臂自體移植（PTX+AT），發(fā)現(xiàn)術(shù)后24 h內(nèi)骨痛和皮膚瘙癢癥狀立即緩解，纖維囊性骨病1個(gè)月消失，退縮人綜合征身高停止縮短[4]。我們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PTX+AT術(shù)后即刻患者血iPTH水平明顯降低，術(shù)后1周血磷水平開始降低，且長(zhǎng)期維持達(dá)標(biāo)范圍之內(nèi)，經(jīng)持續(xù)靜脈泵鈣維持血鈣水平可使患者安全度過(guò)骨饑餓狀態(tài)，重新建立骨組織溶骨和成骨之間的平衡，出院后常規(guī)口服碳酸鈣及活性維生素D可使血鈣水平維持穩(wěn)定。有日本學(xué)者對(duì)1 000余例尿毒癥患者行PTX+AT進(jìn)行回顧性分析，10年復(fù)發(fā)率約21.4%[5]。提示該種術(shù)式既能有效緩解SHPT癥狀，又能避免術(shù)后低鈣血癥，遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率低，且對(duì)手術(shù)復(fù)發(fā)者保留了再次手術(shù)的機(jī)會(huì)，是尿毒癥患者糾正繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的理想治療方式。

胰島素抵抗（insulin resistance,IR）是指胰島素的外周靶器官及靶組織對(duì)內(nèi)源性和外源性胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低，即正常劑量的胰島素低于正常生物學(xué)效應(yīng)，從而導(dǎo)致人體胰島素難以產(chǎn)生正常生理效應(yīng)的一種狀態(tài)。IR在維持性血液透析（MHD）患者中同樣較為常見(jiàn)[6]，文獻(xiàn)報(bào)道約50%～60%，明顯高于健康人群，提示MHD患者存在明顯的胰島素代謝異常，既往研究發(fā)現(xiàn)IR在非糖尿病性CKD患者的代謝綜合征中同樣發(fā)揮重要作用[7]。CKD和IR之間存在著復(fù)雜的密切聯(lián)系，在CKD的發(fā)展過(guò)程中，尿毒癥毒素、貧血、微炎癥、營(yíng)養(yǎng)不良、代謝性酸中毒、活性維生素D缺乏、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和外周組織分泌的細(xì)胞因子以及SHPT等多種機(jī)制影響骨骼肌細(xì)胞胰島素受體信號(hào)途徑，最終導(dǎo)致IR[8]。研究發(fā)現(xiàn)MHD患者接受骨化三醇治療可以短期內(nèi)增加胰島素分泌，改善胰島素敏感性[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)活性維生素D通過(guò)作用于胰腺β細(xì)胞表面的特異性維生素D受體（vitamin D receptors，VDR）對(duì)胰島素分泌發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[8]。胰腺β細(xì)胞表達(dá)1-α-羥化酶受體[10]，胰島素基因啟動(dòng)子區(qū)域存在維生素D反應(yīng)元件[11]，均提示活性維生素D可能參與了胰島素分泌的調(diào)控。1，25（OH）2-D3缺陷大鼠胰島素合成和釋放減少，予 1，25（OH）2-D3治療之后則可恢復(fù)胰島素合成[12]。但我們的研究發(fā)現(xiàn)，非手術(shù)組予常規(guī)劑量骨化三醇治療并未發(fā)現(xiàn)胰島素水平增高，考慮活性維生素D治療對(duì)于改善低于基線水平的維生素D缺乏患者的胰島素分泌有積極意義[13]，特別是內(nèi)在1-α羥化酶活性嚴(yán)重受損的患者[14]。但對(duì)于SHPT患者，鈣劑和活性維生素D治療后1，25（OH）2-D3缺乏已經(jīng)被糾正，故繼續(xù)補(bǔ)充活性維生素D并不能進(jìn)一步促進(jìn)胰島素分泌。

我們的研究發(fā)現(xiàn)自PTX+AT術(shù)后1周開始胰島素分泌較術(shù)前增多，推測(cè)與胰腺β細(xì)胞內(nèi)鈣離子變化導(dǎo)致胰島素大量釋放有關(guān)。生理狀態(tài)下，葡萄糖代謝引起ATP/ADP比值升高，隨之KATP通道關(guān)閉，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，電壓門控鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流啟動(dòng)胰島素的胞外分泌。事實(shí)上，胰島素的分泌是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，受到分子網(wǎng)絡(luò)精密的調(diào)控，鈣通道在這一網(wǎng)絡(luò)中處于關(guān)鍵地位，其活性和密度的調(diào)控也是通過(guò)很多機(jī)制實(shí)現(xiàn)的[15]，胰島素的分泌也依賴于胰腺β細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度變化的量級(jí)和持續(xù)時(shí)間[14]。持續(xù)的高PTH和高鈣水平可使鈣通道數(shù)量和敏感性下調(diào)，影響鈣通道的生理狀態(tài)，從而影響胰島素分泌。過(guò)多的PTH可以使胰島素敏感性鈍化，但具體機(jī)制不詳，而治療CKD患者的SHPT可以增加胰島素分泌，改善糖耐量[16]。2011年有個(gè)案報(bào)道，1例非糖尿病MHD患者，因SHPT行PTX手術(shù)，術(shù)后1周發(fā)生嚴(yán)重低血糖反應(yīng)，繼而發(fā)現(xiàn)明顯的高胰島素血癥，推測(cè)與術(shù)后迅速降低的iPTH，胰腺β細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平迅速變化，導(dǎo)致胰島素大量分泌有關(guān)[17]。我們分析PTX+AT后的血鈣維持在相對(duì)正常范圍，鈣通道數(shù)量和敏感性迅速恢復(fù)，影響胰腺β細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平，導(dǎo)致胰島素分泌的增加。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PTH本身雖然不影響外周組織對(duì)胰島素的抵抗，但是降低PTH水平后由于增加了胰島素的分泌而糾正了糖的代謝[18]。生理范圍內(nèi)β細(xì)胞鈣通道活性和（或）密度的上調(diào)促進(jìn)胰島素分泌，有利于控制血糖的穩(wěn)態(tài)，糖尿病的發(fā)病可能與鈣通道的下調(diào)有關(guān)，因此上調(diào)鈣通道的活性和（或）密度可能是治療以胰島素分泌不足為特征的糖尿病的一種潛在方法。但對(duì)于MHD患者，鈣通道的恢復(fù)導(dǎo)致胰島素分泌無(wú)法改變胰島素靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性，所以不能改善MHD患者的胰島素抵抗，甚至過(guò)多的胰島素分泌可能加重患者胰島素抵抗，而且對(duì)患者其他方面的影響有待進(jìn)一步研究。同時(shí)，我們的觀察為單中心、小樣本的回顧性研究，僅對(duì)患者鈣磷、血糖和胰島素等指標(biāo)的變化進(jìn)行了觀察，下一步擬對(duì)患者胰腺β細(xì)胞內(nèi)鈣離子水平和鈣通道進(jìn)行深入研究。

本研究表明PTX+AT對(duì)糾正尿毒癥SHPT患者鈣磷代謝紊亂有顯著效果，為藥物治療失敗的SHPT理想治療手段。同時(shí)PTX+AT可顯著提高非糖尿病MHD患者的血清胰島素水平，與術(shù)后胰腺β細(xì)胞內(nèi)鈣離子迅速變化導(dǎo)致胰島素釋放有關(guān)，與術(shù)后為糾正低鈣血癥補(bǔ)充活性維生素D無(wú)關(guān)。